肿瘤侵袭转移-2.ppt

一、肿瘤侵袭转移的分子机制（续） （二）粘附分子与肿瘤转移 1.粘附的类型 2. 粘附分子的种类与作用 （1）整合素(integrins) ?主要介导细胞与细胞间粘附 ? 包括ICAM-1、VCAM-1、 NCAM等。 ? ICAM-1， VCAM-1过表达，肿瘤侵袭能力强。 ? 包括 L-选择素 存在于白细胞表面。 E-选择素 内皮细胞 P-选择素 参与瘤细胞与血小板粘附 (三) 肿瘤血管生成与转移 1.血管生成的过程 ⑴ 血管内皮基底膜降解 ⑵ 内皮细胞向肿瘤组织迁移 ⑶ 内皮细胞增殖 ⑷ 管腔及血管网形成 ⑸ 形成新基底膜 Fig 4-14 2.肿瘤血管生成的调节 （四）蛋白水解酶与肿瘤转移 1. 纤维蛋白溶解酶原激活剂及其抑制剂(PA and PAI) (1) PA的分类与功能 ? 分组织型(t-PA)和尿激酶型 (u-PA) 为不同的基因产物，结构相似，单链丝氨酸蛋白酶。 参与肿瘤侵袭转移过程，包括细胞分化、血管生成、细胞迁移、基质降解等。 ? 包括PAI-1,2,3 ? PAI-1为糖蛋白，52KD, PAI-2分子量46.6KD, 为u-PA抑制剂 ? 在多数肿瘤中高表达，提示 预后好。 (1) 分类与结构 ? 为Zn?依赖的内肽酶，包括 胶原酶(collagenase) 明胶酶(gelatinase) 基质溶素(tromitysinase) 膜型MMP(MT-MMPs) ? 能降解ECM中所有成份。 ? 诱导和促进新生血管形成。 ? 调节瘤细胞的粘附。 （五） 机体免疫与转移 （1） NK细胞 为第一道防线，无需抗原刺激 可杀伤瘤细胞。 实验依据： （2）巨噬细胞 其活性与转移抑制能力呈正相关 实验表明： 问题与展望： 转移各步骤和不同微环境中癌细胞基因表达谱变化尚难确定。 肿瘤临床诊断、疗效评价及预后判断的敏感标记物有待确定。 高通量技术平台的建立将为肿瘤转移研究带来新的希望。 二、抗转移治疗的新策略 策略 针对肿瘤细胞（严打：应用各种细胞毒药物） 针对瘤细胞生存微环境（整治环境） 抗转移治疗的新方法 1.抑制肿瘤血管生成 即针对肿瘤血管形成的某些因子及其关键步骤进行干预 (2) 抑制血管内皮细胞的分裂与 迁移,如Angiostatin(血管抑素），endostatin（内皮抑素）， TNP-470 (3)抑制基底膜或细胞外基质降解类药物 (4)封闭整合素功能类药物 2. 细胞粘附分子抑制剂与抗转移 （1）阻止粘附信号的传递 蛋白酪氨酸激酶(PTK) 抑制剂（Genistein) 3.蛋白酶抑制剂的应用 （1）MMPs抑制剂 a. Batimastat 为人工合成的小分子MMP 抑制剂，能与MMP活性基 团结合，能抑制MMP-2,9等 b. Marimastas 为第二代人工合成MMP抑制剂，副作用小，病人耐受好等，能抑制多种MMP活性 4.基因治疗 1. 定义 基因治疗 将正常的外源基因导入生物体或人体靶细胞内以弥补所缺失的基因、或关闭、降低异常表达的基因，以达到治疗疾病的目的。 ⑴ 增强宿主抗癌免疫 ⑵ 恢复或增强抑癌基因的功能 ⑶ 阻断癌基因 ⑷ 增强化疗和放疗敏感性 ⑸ 细胞基因杀伤效应 3.基因治疗的途径 基因治疗的ex vivo 途径 举例 三、肿瘤侵袭转移研究的基本策略与技术 （一）研究策略 整体水平：人癌动物模型 自发性癌症动物模型 诱发性癌症动物模型 可移植性癌症动物模型（裸鼠，SCID小鼠） 转基因癌症动物模型 细胞水平（细胞培养、杂交瘤技术等） 裸小鼠特征： 外观无毛，裸体，皮肤薄，发育迟缓。 无胸腺 T细胞功能欠缺 无细胞毒效应，无移植排斥 成年鼠NK细胞活性增加 抵抗力低 11号染色体突变 SCID小鼠特征 (Severe Combined Immune Deficency) 外观正常 16号染色体突变，T、B缺陷 免疫学特征为T 、B细胞明显减少 细胞水平（细胞培养技术等） 组织水平研究 分子水平研究 染色体水平 DNA水平 RNA水平 蛋白水平 （二）高通量技术在肿瘤研究中的应用 1.常用分子生物学技术的应用 重组DNA技术 PCR,RT-PCR,PCR-SSCP Southern blot,Northern blot Western blot 2. 高通量技术的应用 染色体、DNA水