中药毒性作用影响因素.ppt

第五章 中药毒性作用影响因素 Modifying Factor of Toxic Effects 毒性是中药引起生物体有害作用的固有能力，是物质一种内在的、不变的分子性质。 物理性质 中药 化学性质 生物学性质 机体 影响毒效应因素：中药因素 、暴露条件 机体因素、 环境因素 图5-1 影响中药毒效应的因素 意义： 评价中药毒性时，主动控制，使实验结果更准确，重现性更好； 评价各种对毒性的影响因素是研究中药毒作用机制的重要部分； 动物结果外推到人时，特别在制定预防措施中，针对各种影响因素给予充分的考虑。 第一节 中药因素 化学结构 理化性质 分散度 纯度和∕杂质 制剂、配伍等 一、化学结构 图5-2 化学结构对毒作用的影响 化学结构是决定毒性的物质基础 研究化学结构与毒性作用之关系： 通过比较预测，开发高效低毒的新中药； 从分子水平上推测新中药的毒作用机制； 预测新中药的毒性效应和安全接触限量。 -----预测毒理学 构效关系(SARs) 定量构效关系(QRARs) 化学结构与毒性关系复杂，举例如下： (一)取代基团 1)取代基团不同，毒性不同 ①苯(环氢)：麻醉、抑制造血 甲基取代：麻醉作用↑ 抑制造血不明显 氨基取代：形成高铁血红蛋白作用 硝基或卤素取代：肝毒性↑ 2)取代数量不同，毒性不同 ②烷烃类氢→卤素取代： 毒性↑，肝毒性增加，取代愈多，毒性愈大 CCl4 CHCl3 CH2Cl2 CH3Cl1 3)取代位置不同，毒性不同 ③带两个基团的苯环 毒性：邻位对位 o-位氨基酚p-位氨基酚 (二)异构体和立体构型 异构体：六六六，7种同分异构体 ?、?-六六六急性毒性强 ?-六六六慢性毒性大 ?、?-六六六中枢神经强兴奋 ?、?-六六六中枢神经抑制 手性异构： 沙利度胺胚胎毒性：S(-)镜像 S(+)镜像 异构影响生物转化和生物转运 生物转化：影响生物转化的位置 存在立体结构的选择性 构型的变化，甚至消失 生物转运：吸收：L-多巴D-多巴 排泄、分布等 (三)同系物的碳原子数和结构 烷、醇、酮等碳氢化合物：碳原子数愈多，毒性愈大。当碳原子数超过一定限度时(7-9个)，毒性反击 迅速下降。 同系物碳原子数相同时： 直链支链(庚烷异庚烷) 成环不成环(环戊烷戊烷) 不饱和键增加，毒性增加 (麻醉：氯乙烯氯乙烷) 二、理化性质 理化特性影响：ADME过程 靶器官及在靶器官浓度 可基于化学品的性质进行分类—简化对特定中药所需数据的测定过程 关键的性质： 水溶性(Sw) 脂溶性(正丁醇-水分配系数Ko∕w) 挥发性(血-气分配系数(Hb ∕ g) 纯度 1、溶解度： (1)脂溶性 脂∕水分配系数大---膜扩散速率快 易：吸收、分布和蓄积 不易：排泄，多需经生物转化(水溶性↑) 如四乙基铅：脂肪蓄积，易过血脑屏障，对神经系统毒性大 (2)水溶性—直接影响毒性大小 溶解度大，毒性大 如：As2O3(砒霜) As2S3(3万倍) 水溶性高易于在膜外达到高浓度，形成浓度梯度→利于被动扩散或滤过 气态中药：影响吸入毒性作用部位 如：水溶性氯化氢、氨水→上呼吸道，强刺激 水溶性差二氧化氮→肺泡，肺水肿 2、挥发度(空气中饱和蒸气压)： 挥发度大→空气中浓度大→易经呼吸道暴露 血∕气分配系数大→易经肺泡进入血液 如：苯苯乙烯11倍，危险性大 乙醇血∕气分配系数乙烯，易被吸收 3、分散度 气溶胶的分散度与其空气动力学直径成反比 分散度大，气溶胶粒子小→表面积大，生物活性大 分散度与进入呼吸道浓度相关，与活性大小相关 如：锌烟、铜烟锌尘、铜尘 其它：大小、比重 4、纯度 纯度影响受检物的毒性，影响正确评价 尽可能了解：样品组成、成分、比例、杂质 第二节 机体因素 一、物种、品系 1、解剖、生理学差异 根本原因是基因不同 如心率：小鼠600，大鼠352，狗120，兔251 2、ADME过程差异