制药工程试验设计附计算方法.docVIP

1 绪论 在实际问题中，影响指标的因子往往有很多，这便是多因子的试验设计问题。多因素试验遇到的最大困难是试验次数太多，让人无法忍受。如果有十个因素对产品质量有影响，每个因子取两个水平进行比较，那么就有210＝1024个不同的试验条件需要比较，假定每个因素取三个水平比较的话，那么就有310＝59049个不同的试验条件，这在实际中是办不到的，因此我们只能从中选择一部分进行试验。 选择哪些条件进行试验十分重要，这便是试验的设计。一个好的设计，可以通过少量试验获得较多信息，达到试验的目的。 试验设计与数据分析一般分四步，一是试验的设计，二是进行试验，三是数据分析，四是验证试验。 1.1试验Experimental Design） 1.1.1什么是试验 采用科学的方法去安排试验，处理试验结果，以最少的人力和物力消费，在最短的时间内取得更多、更好的生产和科研成果的最有效的技术方法。可以用在如下场合： ?为提高产品的产量和质量而寻找最佳的或满意的工业参数搭配. ?为开发新产品而寻找性能稳定和成本低廉的设计方案. ?为控制生产过程而寻找描述过程的数学模型. ?为证明一种新药对某种疾病是否在统计学意义上确有疗效. 试验设计是合理安排试验，利用统计学方法对试验结果进行分析，得到合理的试验条件。试验安排得好，试验次数不多就能得到满意得结果；设计不好，次数既多，结果还不一定满意。常用的试验设计方法有正交试验设计法、均匀试验设计法、单纯形法等。 1.1.2优化试验设计方法起源 上世纪30年代，由于农业试验的需要，费歇(R.A.Fisher)在试验设计和统计分析方面做出了一系列先驱工作，从此试验设计成为统计科学的一个分支。 上世纪40年代，在二次世界大战期间，美国军方大量应用试验设计方法。 随后，F.Yates,R.C.Bose,O.Kempthome,W.G.Cochran,D.R.Cox和G.E.P.Box对试验设计都作出了杰出的贡献，使该分支在理论上日趋完善，在应用上日趋广泛。 50年代，日本统计学家田口玄一将试验设计中应用最广的正交设计表格化，在方法解说方面深入浅出为试验设计的更广泛使用作出了众所周知的贡献。 1.1.3我国优化试验设计方法的应用 60末期代，华罗庚教授在我国倡导与普及的“优选法”，如黄金分割法、分数法和斐波那契数列法等。数理统计学者在工业部门中普及“正交设计”法，即使在十年动乱中，正交试验设计仍然在农业的植树造林中得到了广泛的应用与推广。 70年代中期，优选法在全国各行各业取得明显成效。 1978年，七机部由于导弹设计的要求，提出了一个五因素的试验，希望每个因素的水平数要多于10，而试验总数又不超过50，显然优选法和正交设计都不能用，随后，方开泰院士和王元院士（中国科学院应用数学研究所）提出 “均匀设计”法，这一方法在导弹设计中取得了成效。 1.1.4 优化试验设计试验设计在科学研究中的地位与意义 试验设计方法是一项通用技术，是当代科技和工程技术人员必须掌握的技术方法。科学地安排实验，以最少的人力和物力消费，在最短的时间内取得更多、更好的生产和科研成果。简称为：多、快、好、省。优化试验设计试验设计广泛应用于化工、电子、材料、建工、建材、石油、冶金、机械、交通、电力等领域，提高试验效率、优化产品设计、改进工艺技术、强化质量管理。试验设计在工业生产和工程设计及科学研究中能发挥重要的作用，例如：提高产量、减少质量的波动，大大缩短新产品试验周期、降低成本；延长产品寿命。 例1-1 2-甲基-5(4)-硝基咪唑是合成甲硝唑 (Metronidazole)的中间体，工业上多采用浓硫酸溶解2-甲基咪唑后，加入助硝化剂于高温(140～160)℃滴加浓硝酸进行硝化反应然后降温、水稀释、碱中和、过滤、洗涤和干燥，得淡黄色固体粉末产物，收率为(50～65)%。 针对以上合成方案，以传统的试验研究方法如何找到最佳的合成条件呢？设反应因素A为发烟硫酸中游离SO3含量，定为(5～15)%；因素B为反应温度，定为140～160℃；因素C为发烟硫酸对2-甲基咪唑硝酸盐量的摩尔配比，定为2～3。 研究者的习惯是单因素条件试验，即变化一个因素而固定其它因素。如图1-1所示，首先固定B、C于B1、C1，使A变化；如果得出结果A3最好，则固定A于A3，C还是C1，使B变化；如果得出结果B2最好，则固定B于B2，A于A2，使C变化，试验结果以C3最好。于是得出最佳工艺条件为A3B2C3。 图1-1单因素条件试验示意图 这样的试验设计有什么缺点呢？ 在这9次试验中，实际上有两次试验是在相同的条件下重复实验，即A3B1C1和A3B2C1各做了两次，故相当于只做了7次试验。 各因素、水平出现的机会是极不均等的，其中A3、C1各出现了7次，B1和B