交叉对话信号的分子绝缘———对创新药物设计的思考-中国药理学通报.pdfVIP

·９００· 中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１７Ｊｕｌ；３３（７）：９００～４ 网络出版时间：２０１７－６－７１９：０４　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１９０４．００８．ｈｔｍｌ 交叉对话信号的分子绝缘———对创新药物设计的思考 １，２ １，２ １，２ １，２ １ ３，４ １，２ 陶　丽 ，金　凤 ，王海波 ，钱亚云 ，孙　云 ，陆　茵 ，刘延庆 （１．扬州大学医学院，江苏扬州　２２５００１；２．国家中医药管理局胃癌毒邪论治重点研究室，江苏扬州　２２５００１； ３．南京中医药大学药学院，江苏 南京２１００２３；４．江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京　２１００２３） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１７．０７．００４ 到严格调控的，错误的交叉对话会引起通路间的串扰使细胞 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１７）０７－０９００－０５ 失去对不同外界环境作出不同应答的能力，这对维持细胞内 中国图书分类号：Ｒ３１９；Ｒ３２９．２；Ｒ３５；Ｒ９１６．１ 稳态具有重要的生物学意义。因此，生物系统在整合多条信 摘要：生物信号通路的交叉对话（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）是指众多信号通 号通路调节不同生物学过程的同时进化出一种维持细胞内 ［１］ 路共享同一关键组分，形成一种蝴蝶领结（ｂｏｗｔｉｅ）样的网络 通讯特异性的机制，即信号绝缘（ｉｎｓｕｌａｔｉｏｎ）机制 。对信号 拓扑结构。交叉对话对终末基因的调节表现出功能冗余、协 绝缘分子机制的深入研究，不仅为阐明具体的信号转导调控 同及拮抗，同时又要避免通路之间互相串扰带来的信号噪音 行为，更为信号转导机制缺陷的疾病开发有效的干预措施提 或信号溢出，进化出一套维持细胞对不同外界应激产生特异 供了全新的视角。 性应答的绝缘（ｉｎｓｕｌａｔｉｏｎ）机制，对维持细胞内稳态有着非常 １　交叉对话通讯绝缘的分子机制 重要的生物学意义。交叉对话及其分子绝缘机制提示：对话 　　所谓信号绝缘，是指不同种类信号通路在受同一单元的 分子对细胞命运调控的两重性，要求实现靶向对治疗有利的 调节过程中保持绝缘体的特性，即不同的上游信号经过同一 对话分子而避开对治疗不利的对话分子；对话分子以大分子 信号传递分子后又能保持各自独立的特异的信号应答过程。 复合物为功能载体，在信号绝缘中对话分子互作界面构象的 信号通路的交叉对话一般是指对话分子在物理上通过与不 高度可塑性，设计开展药物结合与药理活性关联性研究。因 同信号通路特异的蛋白相互作用而参与各种信号应答，具有 此，以信号通路的交叉对话及其分子绝缘机制指导创新药物 高度组织化的结构模块特征（ｍｏｄｕｌａｒｉｔｙ），并受到时间和空 设计，对解决当前药物研发的瓶颈和临床困境具有重大的指 间动力学的精细调控，从而保障每一种信号输入能够忠实地 ［２］ 导意义。 沿着各自的信号轴传递并产生相应的信号输出 。 １．１　配体介导的信号正负反馈机制使对话分子下游信号发 关键词：信号转导；交叉对话；信号绝缘；成靶性；药物接近； 生重定向（ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）　其作用模式如 Ｆｉｇ１Ａ。生物学功 能的调节包括非自动控制、前馈控制以及反馈控制。反馈中 蛋白动态；药物设计