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胰高血糖素样肽-1受体激动剂在治疗2型糖尿病中的应用 金 琳 （中南大学湘雅医学院, 湖南 长沙410000） 邮箱：jliinn@ 摘要：肠促胰素（incretin）是一种新型降糖药物，胰高血糖素样肽-1 （Glucagon-like peptide-1，GLP-1）作为肠促胰素的一种，不仅有葡萄糖浓度依懒性促进胰岛素分泌的作用，同时还有保护胰岛β细胞、减缓胃排空、抑制食欲等作用，为治疗2型糖尿病（T2DM）带来了新的希望。本文就GLP-1 受体激动剂的作用机制、临床作用和不良反应对国内外的最新研究进展作一综述。 关键词：胰高血糖素样肽-1；2 Clinical application of GLP-1 receptor agonists for type 2 diabetes JIN LIN Xiangya School of Medicine , Central South University Abstract: Incretin is a new kind of anti-hyperglycemic agents. As an incretin, glucagon-like peptide-1 not only has the function to stimulate insulin secretion in a glucose dependent manner, but also can protect islet beta cells, slow gastric emptying, suppress appetite, etc, bringing new hope for treating type 2 diabetes mellitus. This article reviews the mechanism of action of glp-1 receptor agonists, clinical effect and adverse reaction of the latest research progress both at home and abroad. Key words：glucagon-like peptide-1； type 2 diabetes 1 背 景 2型糖尿病是一种以血糖浓度升高为主要特征的代谢紊乱综合征，伴随着胰岛素抵抗和胰岛β细胞的功能下降。据推测，2025年全球将有3.8亿糖尿病患者，其中2型糖尿病患者占总数的90%~95%[1]。 在20世纪初，McIntyre和Elrick等人提出在相同葡萄糖数量情况下，口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌明显超过静脉葡萄糖所引起的胰岛素分泌[2]，这种现象被称为“肠促胰素效应”。1932年，La Barre首次提出“肠促胰素”的概念[3]，用于描述一种可以刺激胰岛素分泌从而产生降低血糖的作用的胃肠道激素。葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽( GIP) 和胰高血糖素样多肽-1( GLP-1)是人体内两种肠促胰素。GLP-1具有许多临床作用，可以有效降低血糖，没有传统降糖药物带来的低血糖等副作用[4]，为我国2型糖尿病患者的治疗提供了一种新的选择。 内源性的GLP-1可被人体内二肽基肽酶IV（DPP-4）快速降解，半衰期仅为1~2 min[5]。为了使GLP-1能够更好地应用于临床治疗，基于GLP-1作用机制的药物应运而生，通过对GLP-1进行结构修饰，延长其半衰期，保留其生理活性，临床上称之为GLP-1 受体激动剂。目前已经上市用于2型糖尿病治疗的GLP-1受体激动剂有艾塞那肽（Exenatide）和利拉鲁肽（Liraglutide）。 2 临床作用 2.1 降低血糖 GLP-1可通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌来降低血糖，GLP-1受体激动剂能显著降低HbA1c，可使其降低0.62%~1.16%[6]，属于中等效果的降糖药。 研究表明，当GLP-1受体激动剂与GLP-1受体结合后，导致胞内cAMP浓度上升，激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP调节的鸟嘌呤核苷酸交换因子（Epac），使细胞膜K+通道关闭，内质网中Ca+释放到胞质，胞质Ca+浓度上升，使活化的钙调蛋白与葡萄糖协同刺激胰岛素的释放[7]。 GLP-1 还可抑制胰高血糖素从胰岛α细胞的释放，但目前对这一机制还未研究清楚，由于人体内胰岛α细胞不存在GLP-1受体，因此GLP-1受体激动剂抑制胰高血糖素的分泌可能是通过某种间接途径[8]。 在传统的治疗2型糖尿病的过程中，低血糖是不可避免的急性并发症之一。在传统降糖药物的治疗下，2型糖尿病患者易发生低血糖症，而GLP-1与其受体激动剂具有葡萄糖浓度依赖性的降糖作用，即GLP-1与其受体激动剂的降糖作用会随着葡