生态毒理学3.ppt

第三章 毒物毒性作用的主要概念与基本机制 第一节 毒性作用 三 环境化学物的联合毒性作用 （一）联合毒性作用 　联合毒性作用：指两种或两种以上化学污染物同时或数分钟内先后与机体接触，所产生的综合毒性作用。 多种化合物同时作用于生物体时，往往呈现十分复杂的交互作用，影响彼此的吸收、分布、代谢转化与毒性效应。 第一节 毒性作用 三 环境化学物的联合毒性作用 （一）联合作用的类型 相加作用：指多种化学污染物混合所产生的生物学作用强度等于各自化学污染分别产生的作用强度的总和。 化学物相似的物质或同系物，或靶器官靶分子相同 刺激性气体 麻醉作用的化合物 第一节 毒性作用 三 环境化学物的联合毒性作用 （一）联合作用的类型　 独立作用：指多种化学污染物各自对机体产生毒性作用的机理不同，互不影响。 很难与相加作用区分开 乙醇 氯乙烯 第一节 毒性作用 三 环境化学物的联合毒性作用 （一）联合作用的类型 拮抗作用：是两种或两种以上的化学污染物同时或数分钟内先后输入机体，其中一种化学污染物可干扰另一化学污染物原有的生物学作用，使其减弱，或两种化学污染物相互干扰，使混合物的生物作用或毒性作用的强度低于两种化学污染物任何一种单独输入机体的强度。 第一节 毒性作用 拮抗作用 凡能使另一种污染物的生物学作用减弱的污染物称之拮抗剂(antagonist)，或解毒剂(antidote) 巴比妥---血压下降 正肾上腺素---增压剂 第一节 毒性作用 增强作用：一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使与其同时进入机体的另一种环境化学物的毒性增强，这种作称为增强作用或增效作用。 异丙酮----肝无毒 四氯化碳进入机体 第二节 毒性作用的机制 外源化学物对组织细胞毒性作用的机制非常复杂，了解化学物的毒性机制，不论对其毒性的全面评价，还是对其毒性作用的有效防治都是十分重要的。 二、化学物质的毒性作用 （一）化学物质对生物膜的损害作用 1.对膜通透性影响 2.对膜流动性影响 3.对膜上蛋白质影响 二、化学物质的毒性作用 （一）化学物质对生物膜的损害作用 四氯化碳—肝细胞膜的磷脂和胆固醇的下降 DDT、硫磷—红细胞膜脂流动性下降 乙醇—肝细胞线粒体膜脂流动性增高 Pb/Hg/Cd等重金属可与膜蛋白的巯基、磷酸基、咪唑和氨基等作用，改变膜蛋白结构，改变膜的透性。 （二 ）毒物引起细胞调节功能障碍 基因表达的调节障碍 细胞分裂异常：形成肿瘤，畸胎 细胞凋亡：组织退化，或畸胎 蛋白质合成受损 细胞瞬息活动的调节障碍 特定细胞正常运行的控制是通过作用于膜受体的信号分子来实现的。 如：Ca2+ ，细胞钙稳态失调学说 1.2.1 细胞内钙稳态 在毒理学中，发现细胞损伤和死亡与胞内钙浓度增高有关，已发展成中毒机制的一种重要学说，细胞钙稳态紊乱学说，即细胞内钙浓度不可控制地增高，从而产生一系列反应，导致细胞损伤或死亡。 在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋白质结合的钙。与钙结合的蛋白有两种类型，一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是结合在可溶性蛋白质上。 激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌肉收缩、神经转导、细胞分泌、细胞分化和增殖。Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。 在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为10-7mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态状，称为细胞内钙稳态。 二、化学物质的毒性作用 1.细胞内钙稳态（calcium homeostasis） 1.2.2 钙稳态失调的机制 1.2.2.1 细胞内钙稳态的失调 细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内流增加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出Ca2+ ，表现为细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内钙稳态的失调。 1.2.2.2 钙稳态失调学说 Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说。 1.2.2.3 机制 钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤： （1）正常的激素和生长因子刺激的Ca2+信号的受损。 （2）钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸