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细胞凋亡的生物化学研究（PPT）鉴定果蝇中的主要细胞凋亡调节因子：Reaper，Grim，Hid；果蝇：另一种模型生物进行细胞凋亡研究鉴定果蝇中caspase同源性Reaper，Grim和Hid通过激活果蝇caspase介导细胞凋亡另一种细胞死亡调节因子：IAP ---凋亡蛋白抑制物----起始于P35First IAP was identified at 1993Reaper, Grim和Hid的功能表达通过抑制DIAP在DIAP上抑制Reaper，Grim和Hid的分子机制被揭开，直到Smac被王晓东博士纯化Dark的鉴定——在苍蝇中Apaf-1同源物在果蝇中活化caspase需要DarkIPA——凋亡抑制因子凋亡抑制因子（inhibitor of apoptosis proteins,IAPs）是一类高度保守的内源性抗细胞凋亡因子家族，主要通过抑制Caspase活性和参与调解核因子NF-κB的作用而抑制细胞凋亡。IAP蛋白的发现细胞凋亡是机体消除有害细胞、防止细胞过度增殖的正常生理过程，细胞凋亡调控是机体维持正常的细胞更新和增殖的关键。Roy等于1995年首次从脊髓性肌萎缩症的研究中发现IAP蛋白是神经元性凋亡抑制蛋白（neuronal apoptosis inhibitor protein, NAIP），随后人们陆续发现了细胞凋亡抑制蛋白（cellular IAP、c-IAP1和c-IAP2）、X染色体连锁凋亡抑制因子(XIAP)、Survivin、黑色素瘤凋亡抑制蛋白（melanoma-IAP,ML-IAP/Livin）、睾丸特异凋亡抑制蛋白（hILP）、以及含泛素连接酶的杆状病毒IAP重复序列等，至今已发现8个人类IAPs家族蛋白成员。凋亡抑制因子（inhibitor of apoptotic proteins,IAPs）主要通过抑制Caspase3、7、9等酶的活性而发挥阻断凋亡的作用。基本结构IAP 家族结构的共同特点是N端含有 1 个或 3 个包含70 个氨基酸的杆状病毒IAP 重复序列（baculoviral IAP repeat,BIR)，C 端包含或不包含1 个指环(ring finger)结构。IAP 广泛存在于病毒、细菌、酵母、昆虫和哺乳动物中，其编码蛋白对细胞凋亡具有较强的抑制作用。人类IAP 基因家族成员分别定位于不同染色体上。IAPs 家族蛋白主要定位于细胞浆，部分IAP 蛋白分子，如Livin和Survivin定位于细胞核。生物学功能IAPs 蛋白通过BIR 结构域直接与Caspase的IBM 结合，抑制Caspase3/7/9 的催化活性，阻断细胞凋亡进程。在IAPs 家族蛋白成员中，5 个IAP 蛋白的羧基端包含指环结构域具有E3 泛素连接酶活性。c-IAP1通过BIR2 与活化Caspase-3/7 的IBM 结合，依赖E3泛素连接酶的活性，经泛素介导Caspase-3/7 蛋白酶体降解，从而抑制细胞凋亡[ 1 4 ]。在凋亡过程中，c-IAP1 蛋白可被裂解生成N 端和C 端的两个片断，C 端片段包含CARD 和指环结构域，具有促凋亡的作用。c-IAP1 可调控含有指环结构的c-IAP1、c-IAP2、XIAP 和Livin等IAP 家族蛋白，经泛素-蛋白酶体降解，而不影响缺乏指环结构的NAIP 和Survivin蛋白表达。此外，研究表明，IAPs 家族成员抑制细胞凋亡功能与NF-kB诱导活化的存活信号相关。[1] IAP应用IAPs 介导的凋亡抑制可能是肿瘤细胞产生耐药性的原因之一。IAPs 蛋白是调控肿瘤细胞凋亡和对化疗药物敏感性的关键分子，有可能发展为逆转肿瘤细胞耐药、提高疗效的新靶点。Bcl-2的发现1985 - 1986年，三个组独立克隆bcl-2致癌基因。 Bcl-2致癌基因导致滤泡性淋巴瘤，并且是染色体易位的结果[t（14; 18），其将免疫球蛋白重链基因座连接到表示为bcl-2的染色体18基因1988年，Vaux，Cory和Adams发现Bcl-2致癌基因通过抑制淋巴细胞死亡导致癌症，提供了癌症可以由细胞死亡抑制引起的第一个证据1990年，Stanley Korsmyer的研究小组显示Bcl-2局限于线粒体Bcl-2基因作用在细胞凋亡过程中，Bcl-2家族成员起着至关重要的作用。它们具有较高的同源性，而且还有BH1、BH2、BH3、BH4等保守结构域。Bcl-2家族可以分为两大类，一类是抗凋亡的，主要有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等，另一类是促细胞死亡的，主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1等是细胞死亡的负调因子，在许多类型的细胞受到外界刺激时能保护细胞免于凋亡。它们主要定位