肿瘤的化疗和内分泌治疗.pptVIP

肿瘤化疗耐药 Goldie-Coldman理论和化疗耐药 癌细胞在接触化疗药物之前，因其固有的遗传不稳定性，发生自发性突变，使肿瘤细胞具有异质性和产生耐药性，成为化疗不敏感和复发的原因。 有人提出应在肿瘤负荷较小时同时给予多种有效化疗药物，防治耐药和复发，即交替化疗，已在小细胞肺癌、HD得到应用。 肿瘤化疗耐药 目前对化疗耐药的认识 1。药物转运引起的耐药：细胞膜出现MDR蛋白。 2。细胞质内多种与代谢相关酶的改变：如TopoⅡ、 PKC、谷胱苷肽氧化还原系统等酶。 3。细胞凋亡耐受：主要与细胞信号凋亡通路和凋亡 相关分子相关。 化疗的副作用 恶心和呕吐 便秘和腹泻 局部皮肤毒性反应 脱发 骨髓抑制 过敏反应 重要脏器损伤 不育 二发肿瘤 化疗存在的问题 1.杀灭肿瘤选择性不高，缺乏特异性 主要是由于肿瘤细胞和正常细胞在代谢方面差异小所造成，抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞同时，不可避免的对正常细胞，尤其代谢活跃的细胞产生毒性。 2.抗药性的发生 1）先天性耐药；2）获得性耐药；3）多药耐药 化疗发展方向 开发特异性较强的靶点药物 1.分子靶向治疗 2.分化诱导治疗 化疗发展方向 克服肿瘤多药耐药 1.造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗 ①理论基础:量-效关系,烷化剂等化疗药物剂量增加5- 10倍,无论对敏感肿瘤细胞还是耐药肿瘤细胞均有杀 灭作用,化疗效果大大提高。 ②存在问题:过高剂量化疗将严重抑制骨髓造血细胞,导致患者可能死于感染、出血等。 ③临床应用:对化疗敏感的肿瘤,如:NHL,并取得成功。 化疗发展方向 寻找高效、低毒的耐药逆转剂。 交替使用二种互不交叉耐药方案。 综合治疗。 化疗发展方向 进一步加强防治化疗毒付作用的药物研究 1。造血细胞刺激因子: G-CSF、TPO、EPO。 2。防治恶心和呕吐: 5-HT3-R拮抗剂。 3。脏器功能保护剂: 氨磷汀。 化疗发展方向 探讨新的药物剂型和给药途径 1。缓释剂和靶向剂。 2。多途径给药: 腔内、脊髓腔、动脉内等。 肿瘤分子靶向治疗-概念 分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。 它的靶点可能是肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物；针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、狠”。 肿瘤分子靶向治疗特点 分子靶向治疗 细胞毒药物 靶点 高度选择性 无选择性 细胞毒性 小 大 个体化治疗实施 可行 不可行 毒副反应 轻 严重 肿瘤分子靶向治疗-分类 作用机制 信号转导途径抑制剂 新生血管抑制剂 药物特点 小分子化合物 单克隆抗体 肿瘤分子靶向治疗-小分子化合物 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：如吉非替尼(Gefitinib)；埃罗替尼Tarceva）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib） 多酶抑制剂：RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2 （VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。代表药物：索拉菲尼、索坦。 肿瘤分子靶向治疗-单克隆抗体 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab） 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Herceptin） 血管内皮生长因子受体抑制剂，如贝伐单抗（Avastin） 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）  肿瘤分子靶向治疗-作用机制 影响细胞某个通路的信号转导 影响肿瘤血管生成 利用免疫机制 直接封闭某个受体，影响其功能 肿瘤分子靶向治疗-肿瘤治疗新突破 吉非替尼和埃罗替尼治疗晚期肺癌 伊马替尼治疗胃肠间质肉瘤和慢粒 利妥昔单抗治疗NHL 赫赛汀治疗晚期乳腺癌 肿瘤分子靶向治疗-肿瘤治疗新突破 西妥昔单抗治疗晚期肠癌和头颈部肿瘤 贝伐单抗治疗晚期肠癌和晚期非细胞肺癌 索拉菲尼治疗肾癌和原发性肝癌 Bortezomib治疗多发性骨髓瘤 肿瘤分子靶向治疗给我们带来什么 肿瘤治疗理念的变革 肿瘤个体化治疗的实施成为现实