血红蛋白病初稿-分生讨论课件.pptVIP

病人衰弱、头晕、气短、心脏有杂音和脉搏增高； 血液血红蛋白（Hb）含量仅及正常人（每100毫升血15～16克）的一半； 红细胞不仅数量少而且异常；出现许多长而薄，看起来像镰刀的新月形红细胞。 * ?链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成Hb S。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。 * 第一张膜上固定了中国人常见的六中点突变，分别为正常和突变各六对特异性ASO探针。 * Company Logo LOGO 血红蛋白病 第三组 世界卫生组织估计，全球约有1．5亿人携带血红蛋白病基因，并已将血红蛋白病列为严重危害人类健康的6种常见病之一。 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究 的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。 血红蛋白病Hemoglobinopathy： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多 异常血红蛋白病（血红蛋白分子结构异常） 珠蛋白生成障碍性贫血（珠蛋白肽链合成速率异常） 临床表现：溶血性贫血、高铁血红蛋白血症或因血红蛋白氧亲和力增高或减低而引起组织缺氧或代偿性红细胞所致紫绀。 血红蛋白简介hemoglobin(HGB) 血红蛋白是一种结合蛋白 四个亚基组成=2个α亚基和2个β亚基 一个亚基=一条肽链+一个血红素 血红蛋白的一级结构：氨基酸排列顺序多肽链螺旋 二级结构： 类α链：（α、 ζ ）141个氨基酸 类β链:（β、δ、γ、ε）146个氨基酸 三级结构 四级结构 肽链类型 α链，由141个氨基酸残基构成，含较多组氨酸，其中α87位（即F8）组氨酸与血红素铁的结合 类β链，有β、γ、δ、ξ（结构与α链相似）及ε5种 血红素：具有卟啉结构，卟啉分子中心与亚铁离子配位结合 正常人出生后三种正常Hb 血红蛋白A（HbA），由一对α链和一对β链组成（α2β2），为正常人主要血红蛋白95％以上 胎儿血红蛋白（HbF）由一对α链和一对γ链组成（α2γ2） 1％左右 血红蛋白A2（HbA2），由一对α链和一对δ链组成（α2δ2） 2～3％ α链基因位于第16号染色体，β、δ、γ链基因位于第11号染色体，呈连锁关系 珠蛋白基因突变而致肽链的单个或多个氨基酸替代或缺如，导致珠蛋白分子结构改变，称为异常血红蛋白 α珠蛋白基因的缺失或缺陷，导致α珠蛋白链合成减少或缺乏，称为α海洋性贫血 β珠蛋白基因缺陷，导致β珠蛋白链合成减少或缺乏，称为β海洋性贫血 异常血红蛋白病 异常Hb病： 基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血 地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫 异 常 血 红 蛋 白 病 由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。 主要类型： （1）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病 镰 状 细 胞 病 临床表现： 血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛） 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血 镰状红细胞贫血分子基础 G 限制性酶切图谱分析 PCR分析 设计引物PCR扩增β珠蛋白基因第6密码子区域110bp，再用限制性内切酶MstII消化，进行琼脂糖凝胶电泳 正常：产生54bp和56bp两个片段 异常：DNA片段不被酶切，仍为110bp PCR-ASO探针杂交 二、地中海贫血 ——珠蛋白链合成数量不平衡 最初发现在地中海地区居住的人群发病率特别高而得名，实际上世界各地都有发生，非洲和东南亚也比较常见。 珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成障碍造成α链和β链合成数量不平衡，引起的溶血性贫血称为地中海贫血。 地中海性贫血 地中海贫血 α地中海贫血——由于?珠蛋白基因的缺失或缺陷使?链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。 β地中海贫血——由于?珠蛋白基因的缺失或缺 陷使?链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。 基因突变是引起?地中海贫血的主要原因 基因缺失是引起?地中海贫血的主要原因 β地中海贫血 β珠蛋白基因点突变（单个碱基取代、插入或缺失）（绝大多数） 转录受阻、mRNA剪切加工错误、翻译无效 合成不稳定β珠蛋白 珠蛋白链不平衡，溶血性贫血 患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿