靶向金属离子治疗阿尔茨海默病的分子基础和临床应用.pdfVIP

《中国医学前沿杂志 (电子版)》2016年第8卷第 11期 ·专 题 笔 谈 · 7 DOI：10．12037／YXQ丫2016．11—03 靶 向金属离子治疗阿尔茨海默病的分子 基础,Dtl~床应用 王青，邓秋穗，雷鹏 (四川I大学华西医院 神经内科 生物治疗国家重点实验室 2011生物治疗协同创 新中心，成都 610041) 阿尔茨海默病 (Alzheimer’Sdisease，AD)是 成分，与认知功能障碍密切相关 [2】。tau蛋 白是在 一 种常见的神经退行性疾病，主要临床症状为渐进 微管结构中被发现的，因此被认为是参与微管组装 性的记忆损伤、语言障碍、感知能力下降、方向感 的重要蛋 白。微管构成细胞 内的骨架系统，在神经 缺失、学习能力受损等，其发病率随着年龄增长而 元 中参与调节轴突物质运输、神经突起延伸和成体 上升，严重危害老年患者的健康与生活品质 。全世 神经发生，其解聚与神经毒性密切相关。越来越 界约有 3000万AD患者，我 国AD患者超过 800 多的证据表 明，tau蛋 白参与了AI3的神经毒性的 万人。然而，AD的具体病因经过多年研究仍未明 产生过程，是认知功能障碍通路网络 中的重要一 确，且 目前 尚无有效的治疗方法，使其成为 2l世 环 f2]]。淀粉样蛋 白级联假说通常认为 tau蛋 白的 纪人类面临的最大的健康 问题之一。 病理学变化是A[3聚集的下游事件，但临床发现， AD的病理学特征包括脑 内特定区域的老年斑 一 些神经退行性疾病如额颞叶痴呆的患者脑 内并没 和神经纤维缠结。构成这些病理学特征的蛋 白在 有淀粉斑块，而仅有tau蛋 白沉积，表明tau蛋 白 过去二十年间是AD领域研究的主要对象。其中， 除介导AI3的神经毒性外，其 自身的病理变化也可 “淀粉样蛋 白级联假说”认为，形成老年斑的B一淀 导致细胞毒性的产生。 粉样蛋 白 (amyloid．pprotein，Ap)是AD发病过 自1984年首次鉴定出A[3至今 已经有30余年， 程中的关键蛋 白，其病变通过多条通路的级联反应 但研究人员仍未找到有效治愈AD 的方法。多项以 最终导致脑部特定区域的神经元死亡及认知功能障 AI3或 tau蛋 白为靶点的大规模药物疗法的II／III期 碍 …。AB是由淀粉样前体蛋 白 (amyloidprecursor 临床试验陆续宣布失败，表 明这一疾病的复杂多元 protein，APP)切割产生的 ：首先由 一分泌酶或B． 性，提示其他生物分子可能也参与了疾病进程 4]『。 分泌酶切割完成定位，随后由1，．分泌酶切割产生 [1】。 自1994年首次发现AD患者老年斑 内富集锌离子 5]【 APP、早老素 1(presenilin一1，PSEN1)、早老素 2 以来，研究人员对过渡金属离子 (铜、锌、铁等) (presenilin．2，PSEN2)等蛋 白的突变可增加AB的 在神经系统的作用，尤其是对其参与AD发病过程 生成，从而导致家族遗传性AD病变，是支持这一 的分子机制进行了深入研究，对 以这些金属作为靶 假说的关键证据。其中，APP突变影响AI3的切割 点的神经保护药物也进行了临床试验 。本综述力图 和聚集 。PSEN1和 PSEN2作为 1，．分泌酶的催化亚 梳理金属离子参与AD疾病进程的病理学证据和分 基，其突变会诱导疏水性A[3的产生 。 子机制，回顾己完成的相关临床试验，并介绍 目前 过度磷酸化的tau蛋白是神经纤维缠结的主要 的临床试验进展。 基金项 目：国家 自然科学基金面上项 目 ；“青年干人”计划 通讯作者 ：雷鹏 E-mail：peng．1ei@SCU．edu．cn