开题汇报-恩替卡韦的合成讨论.ppt

恩替卡韦的合成讨论;一 前言;危机与困境 抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的核心问题。但是目前治疗乙肝的药物可选择性非常少，到2004年为止，国际公认的抗HBV药物仅有α一干扰素(IFN一α)、拉米夫定(lamivudine，3TC)及阿德福韦二吡呋酯(Adefovirdipivoxil)。然而临床研究表明，以上抗病毒药物导致抗药性，一旦病人产生抗药性，病情复发将难以控制。 ;恩替卡韦（Entecavir，ETV） 是一种能有效抑制乙肝病毒(HBV)复制的2’一脱氧鸟嘌呤碳环核苷类似物。本品由美国BMS公司研制开发，已于2005年3月首次在美国上市，并于2006年3月份在中国上市。 其作用机制为ETV 在细胞内磷酸化为ETV 三磷酸，它是ETV 在肝细胞内抑制HBV-DNA 聚合酶的活性成分，它的作用靶点是HBV-DNA 聚合酶和反转录酶，通过抑制该酶，而抑制前基因组RNA 逆转录复制HBVDNA负链，进而抑制正链的合成，从而阻断HBVDNA的装配和延???，最后达到阻断HBV 的复制。 优点：ETV抑制乙肝病毒的速度快且不反弹，口服吸收度良好，生物利用度高，半衰期长，作用持久，耐药性低且不良反应少。 因此恩替卡韦的合成研究及工艺优化具有十分重要的研究意义和医学价值。 ;恩替卡韦;二 研究进展;Route 1:BMS专利路线;MMT:对甲氧基苯基二苯基氯甲烷 DMAP:4-二甲氨基吡啶 结构式;;2006年张磊等[12]人发明了以后总新的路线合成，以环戊二烯为原料，制备关键中间体corey 内酯，内酯发生Prins反应、水解、上苄基保护基、内酯的羰基a位羟氧化、四氢铝锂还原、丙酮叉保护mitsunobu反应、偕邻二醇的高碘酸钠氧化、硼氢化钠还原、羟基脱水亚甲基化、脱除苄基保护基等反应(包括一步侧链的合成)完成Entecavir的全合成。;2006年，华东师范大学郭里维等[2]，[5] 设计出一条优化的路线，和以往方法比较, 主要的区别在于该方法致力于怎样合成出手性中心碳, 并且将碱基怎样连接到该手性碳上。 ; Emily 等[13]经由碳- 硅氧化制备恩替卡韦的方法。 ;三 实验方案;原料易得。以廉价的环戊二烯为原料，而且其他原料在国内都已经商业化，易于购得。 步骤简便。该路线中经过五步就得到关键中间体5，步骤的简化一定程度上提高了整个反应产率。 各步反应都很典型，尤其在制得关键中间体5的几步反应，机理明确，可操作性强。 本文的重点是在制备中间体时要优化条件，提高产率，使其更适于工业化。;1聚环戊二烯解聚 在100ml的圆底烧瓶中加入？环戊二烯二聚体和几粒沸石，连接上一个30cm的韦氏分馏柱（或者一般的空气冷凝管），氮气氛围保护。分馏柱头连上温度计和冷凝管，尽快的将油浴加热到170度以上使二聚体解聚。但是要控制分馏头的温度不要超过45度，收集40-45的馏分，接受瓶中加入无水氯化钙，并用冰水浴冷却。 2茂钠制备 用钠沙 （自制） 反应时间短，彻底，质量高。 用氢氧化钠 反应慢，不好分离。 用氢化钠 操作简单，原料价格便宜，而且氢化钠颗粒小，反应时 间较短，但是产品质量不如使用钠砂得到的产品质量好 用钠块 反应效率不高，内部的钠不好反应。;4 硼氢化氧化得到中间体3（以产率20%计） 原文：硅胶柱纯化，分别用己烷，5%己烷—乙酸乙酯，10%，15%，淋洗得到无色油状物。 浓缩后，粗品先减压蒸馏后再通过硅胶柱纯化(洗脱剂:乙酸乙醋:石油醚=1:5)，得到淡黄色油状物16.99，产率:69%，【朱映光】 硅胶柱纯化(梯度洗脱，洗脱剂先是石油醚，然后换为石油醚:乙酸乙脂=3:1)，得到无色油状物。产率21%。【四川大学，冉茂盛】 ;5环氧化反应得到中间体4 没有柱层析，直接下一步反应。 【四川大学，冉茂盛】减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙脂=4:1)，得到黄色油状物2.4，产率73%， 【朱映光】减压浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱纯化(洗脱剂:乙酸乙酷:石油醚=1:3)，得到淡黄色油状物.2.9g，产率:81.5%，;6烷基化得到中间体5 室温搅拌后，在冰水浴冷却下缓慢滴加入1M的NH4Cl水溶液，快速搅拌5min，分层。水相依次用乙酸乙酯，二氯甲烷萃取，与有几层合并，MgSO4干燥。浓缩得到黑棕色油状物。硅胶柱纯化，己烷，10%乙酸乙酯-己烷，25%乙酸乙酯-己烷，梯度洗脱。合并浓缩。 【朱映光和冉茂盛】 加入无水乙醇搅拌15min,减压蒸发掉溶剂后，分别加入等量的乙醇和水。分出醚层，水层用乙醚萃取3次，合并有机层，Na2SO4干燥，浓缩。硅胶柱纯化，洗脱剂,乙酸乙酯：石油醚=1:5.产率分别是75%，69%。 ;7与O-6-苄