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HACCP在口服固体制剂包衣工艺中应用 　　摘 要 目的：运用风险管理工具进行口服固体制剂风险管理。方法：采用HACCP对肠溶片包衣工艺进行危害分析，确定关键控制点和监控程序，比较实施前后质量情况。结果：实施HACCP后，A产品释放度和外观质量明显改善，降低了质量风险。结论：HACCP是一种有效的评估危害和建立控制体系的风险管理工具。 关键词 包衣工艺 危害分析 关键控制点 肠溶片 释放度 中图分类号：F273； TQ469 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）15-0056-04 我国新修订的药品GMP[1]指出：质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。危害分析和关键控制点（hazard analysis and critical control point，HACCP）体系可用于识别有关物理、化学和生物危害相关的风险，广泛应用于食品工业。WHO-GMP “制药业的危害及风险分析”主要收载了HACCP[2]，它是科学、简便、实用的预防性安全质量控制体系，完全可以移植在药品生产质量管理中，所以WHO-GMP特别推荐HACCP[3]。 包衣是口服固体制剂片剂生产的重要操作单元，包衣具有增加药物稳定性、掩盖不良嗅味、改善外观、控制药物释放部位和速度等作用[4]，特别是对后两者在生产中的质量风险应予以充分关注。肠溶包衣通常采用丙烯酸树脂类、纤维素及其衍生物等包衣材料，其衣膜耐胃酸，进入肠道某部位后能迅速崩解并释放内容物发挥药效。肠溶聚合物的作用机制是其在不同的pH介质中溶解度不同，低pH保持完整，较高pH溶出并释放药物[5]。释放度是评价肠溶片生物利用度的重要指标，包衣工艺同时也影响到片剂的外观等质量指标。我国制药行业由于历史原因，部分产品无药品生产的详尽工艺研发报告，有欧盟专家建议可以使用HACCP的方法完善工艺研发，明确关键工艺参数[6]。本文以控制药物释放部位的肠溶包衣片A产品为例，对HACCP方法在口服固体制剂的质量风险管理中的具体应用进行探讨。 1 HACCP的7个原则 HACCP是一个系统性的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法，是一个结构性的方法，应用了技术和科学的原理来分析、评估、预防和控制风险，与开发、生产和产品使用有关的危害的负效应。HACCP的7个原则：①进行危害源分析为过程的每一步骤确定预防性措施；②确定关键控制点；③设立关键控制限度；④建立关键控制点的监控体系； ⑤建立相应的整改措施，以便当监控发现关键控制点超出受控状态时采取必要的行动；⑥建立体系，证实HACCP系统有效运作；⑦建立文件保存系统[7]。HACCP体系是一个持续改进的体系，它通过对企业原有关键控制点的评价与控制，鼓励企业不断改进、完善自己的工艺和设备，并在技术、管理方面努力创新[8]。 2 A产品HACCP应用 2.1 A产品质量回顾和偏差分析 回顾A产品的工艺规程、批生产记录和批检验2年来的数据，A产品连续生产53批，其中3批释放度不合格，OOS（out of specification，检验结果偏差）调查和偏差调查排除了分析结果偏差、片芯释放不佳的可能，确定偏差均发生于包衣生产的工艺控制。统计分析A产品的包衣工艺参数，包括进风温度、出风温度、片床温度、喷雾速度、包衣时间、雾化压力、锅体转速、喷量、片芯脆碎度、包衣液过筛目等共10项，均在控制范围内。对所有批次进行统计分析，释放度平均值98.8%，总体标准差9.9%，批间RSD（relative standard deviation，相对标准偏差）为8.0%，批内RSD存在很大差异，极差最大值38%，批内RSD的标准差4.3%，合格率仅94%。 综上分析，A产品在包衣生产中工艺稳定性较差，可能存在关键控制点（CCPS）缺失、关键限值不合理等工艺控制偏差，容易发生释放度不合格的危害事件，影响到产品质量，有必要对A产品的包衣工艺进行风险评估和控制，降低质量风险。 2.2 危害分析 2.2.1 片芯验收 包衣片片芯的质量直接影响包衣的外观，片芯硬度、脆碎度不够会导致包衣片碎裂、边缘磨损等问题，通过制定片芯的硬度和脆碎度内控标准可控制片芯的质量符合包衣工艺的要求。 2.2.2 包衣液配制 包衣液配制是影响释放度和包衣片外观的重要因素之一，包衣液不均匀或溶解不完全可能导致包衣片色斑或释放度改变，应对溶解温度、搅拌时间加以控制；包衣液聚合物浓度变化会引起黏度变化导致释放度改变、包衣液物理化学性质发生变化也可能引起释放度变化，应控制包衣液的存放时间和温度，