生长抑制因子家族在组蛋白乙酰化修饰作用探究进展.docVIP

生长抑制因子家族在组蛋白乙酰化修饰作用探究进展 　　【摘要】 生长抑制因子（inhibitor of growth，ING）家族成员是候选的抑癌基因。ING蛋白能够与组蛋白乙酰基转移酶、去乙酰化酶等相互结合并形成复合物，该类复合物具有识别组蛋白密码、参与染色体重构、调节特定基因的表达、与p53协同作用、诱导细胞凋亡等作用。本文就生长抑制因子家族参与组蛋白修饰的作用做一综述。 【关键词】 生长抑制因子； 组蛋白乙酰基转移酶； 组蛋白去乙酰化酶 生长抑制因子（inhibitor of growth，ING）家族成员是一组重要的候选肿瘤抑制因子，包含5个成员：ING1～ING5。生长抑制因子家族蛋白的C端具有锌指结构的高度保守的植物同源结构域（plant homedomain，PHD）和核定位信号区（nuclear localization signal，NLS）。PHD-finger结构域在核小体组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰的过程中起到了桥梁的作用。同时与不同的机体生理过程密切相关，如生长调节、细胞成熟、DNA修复、致瘤性转化和凋亡等[1]。虽然生长抑制因子家族被定义为候选抑癌基因家族已经有十几年，但是最近有研究表明它们不仅有癌基因或抑癌基因的作用，而且可以通过与有些蛋白如H3K4me3或者组蛋白乙酰基转移酶相互作用来影响基因的转录与翻译[2]。最近越来越多的证据显示生长抑制因子家族大多与组蛋白乙酰化酶构成复合体，可识别组蛋白密码，继而影响组蛋白乙酰化来调节一些癌基因或抑癌基因的表达[3]，从而对肿瘤的发生发展密切相关。 组蛋白乙酰化是解除核小体抑制作用的主要机制，受组蛋白乙酰基转移酶（histone acetyltransferases，HATs）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）的调控。HAT包括核内的A型与胞质的B型，其中A型包括酵母菌的GCN5、脊椎动物的p300/CBP、P/CAF（p300/CBP相关因子）、TAFl1 250、HBO1、SRC-1（steroid receptor coactivator-1）、MYST家族（包括人单核细胞性白血病锌指蛋白MOZ，单核细胞性白血病锌指蛋白相关因子MORF）、hTFⅢC90、p160蛋白家族（NCOA1-3）、Tat相互作用蛋白（Tip60）等。目前已知的B型HATs有酵母菌的HAT1和HAT2。而HDACs则分成四类Ⅰ类包括HDAC1、2、3、8；Ⅱ类包括HDAC4、5、6、7、9、10；Ⅲ类HDAC即沉默信息调节因子2（Sir2）-相关酶类；IV类是HDAC11[4]。HATs能把乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白N端特定赖氨酸残基的一个氨基上，中和它所带的正电荷，增加其疏水性，降低组蛋白与DNA的亲和性，使染色质疏松，转录因子易于结合DNA链，故组蛋白高乙酰化有利于基因转录[5]。HDACs能水解乙酰化赖氨酸，使其脱乙酰基，恢复所带的正电荷，因此与带负电荷的DNA紧密结合，抑制基因转录，组蛋白去乙酰化常使染色质失去转录活性[6]。组蛋白乙酰化和去乙酰化失衡与肿瘤发生发展密切相关，ING家族因其独特的作用而影响到其在肿瘤发生发展中的作用。现对生长抑制因子家族成员参与组蛋白乙酰化修饰的作用做一总结。 1 生长抑制因子家族参与组蛋白去乙酰化作用 许多研究显示各种HDACs的生物功能是必要且不同的。HDACs底物包括参与基因调控、细胞周期演进和细胞死亡的组蛋白以及非组蛋白，HDACs不直接结合DNA，而是通过参与构成多种蛋白复合物与DNA作用，其中ING家族发挥了重要的作用[3]。 有研究报道，Sap30与ING1相结合可能是HDAC1的靶点，它们将HDAC1募集形成ING1-Sap30-HDAC1复合物，而该复合物的存在会降低其作用位点的组蛋白乙酰化的水平[6]。ING1分子中的PHD结构域让其可以与特定修饰的组蛋白相互作用是这一分子模式发挥作用的基础。有研究表明ING1的主要存在形式是构成mSin3-HDAC复合物的一部分[6]。在实验中ING1-mSin3-HDAC复合物通常有四种作用，一是重建异染色质臂间的区域，二是促进DNA甲基化，三是促进组蛋白的去乙酰化，四是促进H3K9组蛋白的甲基化，同时该复合物也是转录抑制的标志物[7]。此外，ING1能够识别修饰过的组蛋白残基如H3K4me3与H3K9me3，ING1还有募集其他组蛋白或修饰基因的能力，但这需要依赖像转录因子这样的复合物或者局部水平的组蛋白密码、DNA甲基化和染色质结构来完成募集及修饰的能力。因此，ING1有活化与抑制靶基因的双重作用。 有实验证明人体中ING2蛋白与多肽类相互作用，这个多肽与在哺乳动物中发现的Sin3-H