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AMP激活蛋白激酶探究新进展摘要：AMP激活的蛋白激酶(AMP?activated protein kinase, AMPK）是机体能量代谢的开关，近年对AMPK的研究发展很快。在其β亚单位发现GBD（glycogen?binding domain ）区域，在γ亚单位发现CBS cystathioninen ??synthase)区域，并对它们的功能进行了研究。AMPK的活力在体内通过3条不同的途径受到AMP的调节。在哺乳动物体内发现AMPK受到其上游激酶LKB1的调节，而AMPK对机体的调节不仅仅体现在能量代谢，还包括基因表达、蛋白质翻译和细胞生长等方面。? 关键词：AMPK;GBD;LKB1;基因表达? 中图分类号：G804.7文献标识码：B文章编号：1007-3612(2008)06-0805-03? ATP是每一个生物细胞保持生命活力的基本能源。机体通过ATP分解为ADP提供能量供给机体合成代谢和维持生命活动,同时机体通过分解代谢利用ADP再合成ATP为机体补充能量。 AMPK的研究相当快，而且国内外也有不少的综述。本文着重对其新的研究成果，特别是在其结构和上下游信号通路方面的新的发现进行综述。 ? 1AMPK复合体的结构研究的新进展 ?? AMPK,是一个异源三聚体蛋白,由α、β和γ3个亚单位组成。在目前已知基因序列的真核生物中均含有这3个亚单位。这3个亚基分别由2～3个独立的基因控制(α1,α2;β1,β2;γ1,γ2,γ3)，不同的亚基自由排列组合可以形成不同的AMPK复合体。研究发现，在没有线粒体、核仁和过氧化物酶体的原始真核生物中即有该酶的存在,说明含有AMPK是所有真核生物的普遍特征［1］。? α亚单位是AMPK的主要催化部位,负责将ATP的磷酸传递至目标蛋白,其含有2个功能区:其N端含有蛋白激酶为催化区域,是催化核心部位,Ｃ末端主要负责活性调节及与β和γ亚基结合 ［2］。? 不同物种来源的AMPK的β亚基都有2个相同的保守区域，早期分别命名被为KIS和ASC区域［3］。近来的研究表明，哺乳动物的ASC区域参与同α和γ亚基的接合，KIS区域可能是一个糖原接合区（glycogen-binding domain,GBD）,主要参与糖原的接合［4，5］。根据蛋白质资料库的分析，GBD是淀粉分支酶家族的一员。这种酶的作用主要在糖原和淀粉的合成中完成α1→4糖苷键向α1→6糖苷键的转变。? 虽然已有一些实验表明AMPK确实和糖原接合在一起，但是GBD的确切功能并不很清楚。研究发现［6］，GBD形成一个供AMPK和糖原接合的区域，而这一区域也正是AMPK的下游信号糖原合成酶（GS）的接合区。已经有一些间接的证据表明，在人体［7］和大鼠［8］骨骼肌中，高浓度的糖原可以抑制AMPK的活力。我们可以做一个有意义的假设，正如AMPK可以感受机体瞬间的能量状况（即AMP）变化一样，AMPK也可以感受机体较长时间的能量储存状况（即糖原）的变化。不管GBD的确切功能如何，我们可以肯定这种功能是非常的重要而且久远，因为在所有的真核细胞的β亚基里都有GBD的存在。? AMPK的γ亚基含有4个串行重复的区域，并被Bateman命名为CBS(cystathioninenβ-synthase的缩写)区域［9］。CBS在其C端含有2个这样的重复区域，每个约含60个氨基酸残基，它们借疏水作用力接合在一起。现在已经清楚，γ亚基的这一功能区包含2个这样的二聚体。Kemp建议使用“Bateman区”这一名称指代γ亚基的这一功能区域［10］。最近的研究发现，γ亚基的Bateman区是AMPK复合体接合ATP或AMP的部位［11］。γ亚基C端和N端的Bateman区可以以“互斥”的方式各接合一分子的ATP或AMP；但是当他们都接合ATP或AMP分子的时候则表现出强烈的相互协同效应。 2AMPK复合体活力的调节 ?? AMP可以通过以下3条不同的途径激活AMPK，这3条途径都可以被ATP所抑制。? 第一，AMP直接作用于AMPK,变构激活AMPK。大量的这种变构调节大约可以提高AMPK不到5倍的活力。令人迷惑的是：酵母和植物细胞的AMPK复合体的γ亚基都含有同哺乳动物相似的Bateman区，却没有发现这种变构调节作用，但是，在果蝇却可以发现这种调节方式［12］，说明这种调节至少保存在人和昆虫之间。? 第二，AMP和AMPK结合使之成为其上游激酶的良好底物。其上游激酶（如LKB1，下文详解）通过磷酸化AMPK的α亚基的172位苏氨酸残基特异性的激活AMPK［13］，并进而激活其它的蛋白激酶。这种磷酸化至少引起AMPK活性50到100倍的变化。这种磷酸化作用只在