.线粒体遗传病.pptVIP

线粒体疾病 Inheritance of Mitochondrail diseases 1894年， Altmann发现动物细胞中线粒体 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA，Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列--剑桥序列 1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病 1988年，首次报道mtDNA突变 第一节 mtDNA结构特点与遗传特征 mtDNA结构特点： 一般：数百mt/细胞 2~10个拷贝/mt 环状双链DNA，外重(H)，内轻（L ) 16569bp 37个基因：2rRNA基因；22tRNA基因；13mRNA基因。（参图） mtDNA无内含子， 两个复制起点，两个启动子 无损伤修复系统 线粒体遗传病的传递和传递规律 1.mtDNA具有半自主性 mtDNA具有两个复制起点，分别起始复制H、L链。 线粒体内具有独立的蛋白质表达系统 维持线粒体结构和功能的主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶亚单位由核基因编码。 线粒体的半自主性 2.线粒体基因组所用遗传密码和通用密码不同 3.mtDNA为母系遗传 母系遗传（maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 4.mtDNA在细胞分裂中要经历复制与分离 瓶颈现象genetic bottleneck：卵子发生过程中只有少量线粒体DNA被传递给子代细胞的现象。 卵母细胞（10万）→成熟卵母细胞（10个±） →胚胎前期细胞（1万） 丢 10万→100±—遗传瓶颈，突变 遗传 可见，mt病有时不完全符合母系遗传方式 5.mtDNA具有阈值效应的特性 同质性homoplasmy一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或都是野生型序列，或都是携带一个基因突变的序列。 异质性heteroplasmy一个细胞或组织既有突变型，又含有野生型线粒体基因组。 mtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。 线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递。 异质性和复制分离使相同核基因型的细胞或个体如同卵双生子，可具有不同的细胞质基因型，从而具有不同的表型。 6.mtDNA的突变率极高 mtDNA的突变率比核DNA高10~20倍。 mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。 第二节 mt遗传病的临床症状与基因突变 Lerber遗传性视神经病(Lerber`s hereditary optic neuropathy ,LHON) （MIM535000) 症状：早期视物模糊，视神经和视网膜神经元退化，几月后失明。伴震颤，心脏传导阻滞和肌张力降低。 主因：视神经坏死。 遗传特点：编码mt蛋白质基因错义突变。 Leber遗传性视神经病家系之二 Leber遗传性视神经病家系之三 Leber遗传性视神经病家系之四 总结：各mt遗传病的特征：肌病，心肌病，痴呆，突发性肌阵挛，耳聋，失明，贫血，糖尿病和大脑供血异常（休克） 掌握 mtDNA的遗传特征 * Mitochondrial DNA from an oocyte D环复制 13 70 87 合计 2 12 14 ATPase 3 10 13 Ⅳ 1 10 11 Ⅲ 0 4 4 Ⅱ 7 34 41 Ⅰ mtDNA Nuclear Subunits Complex 核DNA与mtDNA密码子差异 密码子 核DNA mtDNA UGA 终止 色氨酸 AGA, AGG