免疫毒理学本科.ppt

Lymphocyte Maturation 研究免疫毒性的必要性 （1）免疫系统的发育在机体发育程序表中较为偏后（胸腺发育持续到青春期），每日大约1％的白细胞更新； （2）对于病原体的攻击（包括免疫监视）需要对于免疫应答过程中的激活、沉默以及调节的平衡进行精细的调控。 （3）目前的临床数据也证明免疫毒性与发病率甚至死亡率密切相关，这就使得毒理学家要更多的考虑免疫毒性的重要性。 机体免疫系统损伤的结局 免疫抑制：可能会导致反复的，严重的或者长期迁延的感染，也可能发展形成肿瘤。 免疫亢进：过敏反应和自身免疫反应，化学物诱导的最常见的两种过敏类型是接触性超敏反应和呼吸道超敏反应，职业与环境暴露 外源化学物对免疫系统作用的特点： 硝酸稀土：2 mg/kg 抑制PFC 其它毒性效应（肝脏、肾脏、 遗传毒性等）NOAEL为 20 ，200 mg/kg TCDD的免疫毒性 CTL的发育和活性 PHA-、ConA-诱导的增殖反应、DHR和移植物抗宿主的反应下降 TCDD诱导胸腺上皮终末分化，其结果导致胸腺退化 TCDD显著降低胸腺中未成熟T细胞（CD4+/CD8+）的数量 TCDD的免疫毒性 PFC应答对TCDD的毒性效应非常敏感 采用分离/重建或体外暴露的技术研究表明TCDD主要的免疫靶细胞是B细胞 TCDD选择性地对未成熟的B细胞影响较对成熟B细胞的影响大 TCDD抑制人B细胞分泌IgM TCDD的免疫毒性 TCDD在低于诱导胸腺萎缩的浓度下可引起粒细胞-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）发育的改变 TCDD暴露显示宿主对几类细菌、病毒和肿瘤模型的易感性增加。 外源化学物对免疫系统作用的特点： 其它检测方法 细胞因子检测 转基因动物模型 The ICH S8 immunotoxicity guidance 常规毒理学研究的发现线索（血液学，球蛋白/白蛋白，免疫器官剖检，病理） 药理学特性 应用人群 与已知免疫调节剂的结构相似性 药物处置，临床信息等 WHO推荐的人群免疫毒性检测方案  全血细胞记数及分类 抗体介导的免疫（一项或者多项） 流式细胞仪分析淋巴细胞表型 细胞免疫 自身抗体和炎症 非特异性免疫检测 临床化学检测 自身免疫： 定义 由于自身识别障碍，免疫球蛋白及T细胞受体与自身抗原发生反应，导致组织损伤。 诱导体内自身抗原 刺激机体免疫活性细胞 产生自身抗体，免疫复合物沉积 激活补体，组织损伤 明确与自身免疫有关的化学物 Murphy and Kelton.(1991) Cambridge et al.(1994) Jiang et al.(1994) Totoritis et al.(1988) Kenna et al.(1987) Ward et al.(1976) Pelletier et al.(1994) Pernisand Paronetto.(1962) Rh抗原 髓过氧化物酶 髓过氧化物酶 DNA 肝微粒体蛋白 在肝脏合成的异常蛋白 肾小球基底膜蛋白 很可能起佐剂作用 溶血性贫血 SLE样综合征 SLE样综合征 SLE样综合征 自身免疫性肝炎 硬皮病样综合征 肾小球肾炎 硬皮病 药类 甲基多巴 肼 异烟肼 普鲁卡因 胺 氟烷 非药类化 学物 氯乙烯 汞 硅 文献 抗原 临床表现 提出有抗原性 的化学物 免疫毒理学试验方法 免疫抑制 超敏反应和自身免疫 免疫病理 免疫功能评价 体液免疫（PFC, 血清溶血素） 细胞免疫（DTH，淋巴细胞增殖） 非特异性免疫（巨噬细胞吞噬， NK细胞活性） 宿主抵抗力 超敏反应： 主动全身过敏反应试验(ASA) 被动皮肤过敏试验(PCA) 迟发性皮肤超敏反应 呼吸道超敏反应检测 腘窝淋巴结试验（自身免疫） 免疫毒性检测方案 对免疫毒理学试验分级的方法（NTP） 一级 血液学 体重，器官重（脾脏、胸腺、肾 脏、 肝脏） 脾脏细胞学、 骨髓细胞学和CFU 免疫病理 PFC试验 增殖应答（T,B） NK试验 二级 表