六消化系统药物.ppt

（二）临床用途 本品为强效、高选择性的5-HT3拮抗剂。对5-HT3、 5-HT3、肾上腺素α1、α2、β1、胆碱、GABA、组 胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用。 本品可用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，辅助癌 症病人的药物治疗，还可用于预防和治疗手术后的恶 心和呕吐 （三） 5-HT3拮抗剂的基本药效结构 与芳环（吲哚）共平面的羰基和碱性中心 二、其他止吐药 （一）盐酸地芬尼多(Difenidol) ——抗乙酰胆碱受体止吐药 α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐 本品对各种中枢性，末梢性眩晕有治疗作用，有止吐 及抑制眼球震颤作用。副作用小，无抗组胺的作用 * * 从1996年以来，A2B种类的领先产品阿斯特拉-捷利康公司的奥美拉唑（Prilosec Losec, omerazole），作为世界销售额领先的药品，仅由辉瑞公司的他汀类药物Lipitor超过。阿斯特拉-捷利康公司在2000年占抗溃疡药物市场的34.7%。  2010年世界抗溃疡药物市场预测 第六章 消化系统药物 （抗溃疡药物） 在上个世纪90年代，象奥美拉唑（Prilosec）这样的质子泵抑制剂（PPIs）开始超过较老的组胺拮抗剂，如葛兰素-史克公司的雷尼替丁（Zantac, ranitidine），作为用于溃疡，胃灼热，胃食管反射疾病的更好的治疗剂。  要求： 1、了解常用抗溃疡药的分类及作用机制。 2、从先导化合物经结构修饰开发新药的一般方法。 3、掌握常用的药物及合成方法。 胃壁细胞分泌胃酸的过程 （1）组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激相应的三者受体， 引起第二信使cAMP或钙离子的增加 （2）经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内 向细胞顶端传递 （3）质子泵(H+/K+-ATP酶)把氢离子压入胃腔后进行 离子交换形成胃酸 B.J. Marshall J.R. Warren H1受体：支气管、胃肠道 抗过敏药 H2受体：胃粘膜、十二指肠壁细胞膜 抗溃疡药 H3受体：CNS 组胺酸脱羧酶 Histamine 释放 组胺 H2受体 与不同受体结合 储存 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶 组胺酸 一、西咪替丁的设计 1970年，美 史克公司，合理药物设计的典范 组胺——有激动活性，无拮抗活性 α－咪基组胺——先导化合物，活性很弱的部分激动剂 SKF91851——作为拮抗剂活性很低，但已不是激动剂 硫代布立马胺——再延长侧链，拮抗作用为α－咪基组胺的100倍。（口服难吸收） 甲咪米特——环上引入甲基，侧链引入S，拮抗活性进一步提高。（肾脏毒性，硫脲引起） 西咪替丁——引入CN取代基，碱性下降，拮抗活性提高。 不良反应：抗雌激素作用，精神紊乱，中断用药，复发率高。 二、结构类型 1、咪唑类 第一代H2受体拮抗剂 西咪替丁 用于治疗活动性十二指肠溃疡和上消化道出血， 预防溃疡复发；副反应是导致雌激素类的副作用 性质 （1）白色或类白色结晶性粉末，具有弱碱性，可与盐酸 成盐反应，具有多晶现象 （2）化学稳定性好，对湿、热、紫外线稳定，但分子中 的氰基在酸性条件下水解生成胍 （3）鉴别 A.氰基水解成胍后，与铜离子结合成蓝色沉淀 B.灼热后，放出硫化氢，能使PbAC试纸显黑色 临床用途 用于治疗活动性十二指肠溃疡和上消化道出血， 预防溃疡复发；副反应是导致雌激素类的副作用 本品对细胞色素氧化酶P450有抑制作用，所以与本品 同时使用的其他药物会出现代谢缓慢，作用时间延长， 毒性上升的现象 2、呋喃类 第二代H2受体拮抗剂 雷尼替丁（英 格莱素公司）抑制活性为西咪替丁的10倍，副作用小，复发率低，81年用于临床，86年世界第一，十年不变，带来巨额利润，2002年专利到期。 活性为第一代的5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高， 具有长效和速效的特点；副作用比西咪替丁小，无抗 雄性激素的副作用，与其他药物的相互作用小 3、噻唑环类 第三代H2受体拮抗剂 选择性更高 法莫替丁 日本开发，活性为西咪替丁的50倍，低毒、高效、长效 分子中有噻唑环和磺酰胺结构，作用强度为cimitidine 的30-100倍，也无雌激素作用，剂量小，药理作用类似 于雷尼替丁 4、哌啶甲苯类 罗沙替丁，86年上市，长效 含有哌啶甲苯结构，是分子中不含S原子的H2受体拮抗剂 H2受体拮抗剂的构效关系 结构由三部分构成，即碱性芳杂环，平面结构的 极性基团（脒脲基团）和易曲绕中间连接链 1、碱性芳杂环：与组