发育毒性及其评价.pptVIP

第八章 发育毒性及其评价;目的与要求：;第一节 概 述;生殖与发育;发育毒理学的发展简史; 畸胎学 （古代）;现代实验畸胎学 （19世纪）;20世纪早期;重大历史事件;重大历史事件;发育毒理学;;马丁·施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”;美国反应停受害女孩;;;;;浙江某药厂一女工产后100天的女孩 她只有一个半手指（2003）;是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生后直到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产生的各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度或安全性评价和预防措施提供依据的一门学科。;发育毒性的危害;小 结;第二节 发育毒理学的基本原理;一、基本概念;发育毒性的主要表现：;胚体毒性（embryotoxicity ） 是指外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响。 胎体毒性或胎儿毒性（fetotoxicity ） 是指对孕体器官形成期结束以后的有害影响。 胚胎毒性（embryo-fetal toxicity） 在实验动物发育毒性试验中，往往笼统地将胚体毒性和胎儿毒性叫做胚体-胎体毒性或胚胎毒性。广义地说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害，但一般情况下胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不包括结构畸形。;畸形（malformation）是发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。能引起畸形的环境因子叫致畸物或致畸原，致畸物引起畸形的过程和特性叫致畸作用和致畸性。 变异（variation）指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，一般是小的或次要的结构改变。;一、基本概念;二、Wilson发育毒理学基本原理; 二、Wilson发育毒理学基本原理 （一）对致畸的易感性取决于孕体的基因型 及其与有害环境因子相互作用的方式; 二、Wilson发育毒理学基本原理 （二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化; 二、Wilson发育毒理学基本原理 （二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化; 二、Wilson发育毒理学基本原理 （二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化; 二、Wilson发育毒理学基本原理 （二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化; 二、Wilson发育毒理学基本原理 （三）致畸物以特异的方式（作用机制）作用于 发育的细胞和组织，启动一系列的异常发 育事件（细胞病理机制）; 二、Wilson发育毒理学基本原理 （四）有害影响能否接近发育中的组织取决于有 害影响本身的性质; 二、Wilson发育毒理学基本原理 （五）异常发育的四种表型是：死亡、畸形、生 长迟缓和功能缺陷; 二、Wilson发育毒理学基本原理 （六）随着剂量的增加，异常发育表型的频率和 程度也随之增加，从无毒作用到全部致死; 发育毒性的影响因素;三、发育毒性的间接影响因素;三、发育毒性的间接影响因素 (一)母体毒性;三、发育毒性的间接影响因素 (一)母体毒性;三、发育毒性的间接影响因素 (二)胎盘毒性;三、发育毒性的间接影响因素 (三)父源性发育毒性;三、发育毒性的间接影响因素 (三)父源性发育毒性;三、发育毒性的间接影响因素 (四)其他因素;小 结;小 结;第三节 发育毒性的作用机制;一、异常发育的分子机制;一、异常发育的分子机制 （一）干扰有丝分裂;一、异常发育的分子机制 （二）能量供应的改变;一、异常发育的分子机制 （三）代谢酶的抑制;一、异常发育的分子机制 （四）氧化应激反应;一、异常发育的分子机制 （五）干扰核酸代谢;一、异常发育的分子机制 （六）基因表达改变;一、异常发育的分子机制 （六）基因表达改变;一、异常发育的分子机制 （七）基因突变与染色体畸变;一、异常发育的分子机制 （八）细胞凋亡;一、异常发育的分子机制 （八）细胞凋亡;二、异常发育的细胞学机制;二、异常发育的细胞学机制 （一）细胞死亡;二、异常发育的细胞学机制 （一）细胞死亡;二、异常发育的细胞学机制 （二）细胞增殖;二、异常发育的细胞学机制 （三）细胞信号通路的改变;二、异常发育的细胞学机制 （三）细胞信号通路的改变;二、异常发育的细胞学机制 （四）影响细胞迁徙与分化;维甲酸;第四节 发育毒性的评价;发育毒性的评价;一、发育毒性的流行病学调查;二、动物发育毒性试验;连续、完整的生殖发育过程的六个阶段;三段生殖毒性试验;2周;Ⅰ段：生育力和早期