血管生成素—2和血管内皮细胞因子在星形细胞瘤中表达情况和其相关性探究.doc

血管生成素—2和血管内皮细胞因子在星形细胞瘤中表达情况和其相关性探究 　　[摘要] 目的 研究血管生成素-2（Ang-2）、血管内皮生长因子（VEGF）在人脑星形细胞瘤中的表达及其与星形细胞瘤恶性程度之间的相关性。 方法 采用免疫组化方法检测60例人脑星形细胞瘤和12例健康脑组织中Ang-2及VEGF蛋白的表达。实验数据采用SPSS 10.0软件行χ2检验、Spearman等级相关分析，分析它们的表达情况和相关性。 结果 60例星形细胞瘤组织中有39例（65.00%）出现Ang-2蛋白阳性表达，35例（58.33%）出现VEGF蛋白阳性表达；其阳性表达率均高于健康脑组织（16.67%、16.67%），且差异有统计学意义（P 　　Ang-2及VEGF在其他肿瘤中的相关性已有不少研究，但在星形细胞瘤中尚未研究，本研究主要研究其在星形细胞瘤中的表达情况以及它们之间的相关性。现报道如下： 1 资料与方法 1.1 一般资料 人脑星形胶质细胞瘤标本60例，取自潍坊市人民医院脑科医院神经外科2008年1月～2009年10月手术患者的存档蜡块，均经病理证实。患者术前均未接受放疗和化疗，年龄为5～73岁，平均（38.2±7.1）岁，其中， 3 cm者19例，≤3 cm者41例；肿瘤全切46例（76.7%），肿瘤部分切除14例（23.3%）；术前卡氏（KPS）评分> 70分49例（81.7%），KPS评分 　　Ang-2对新生毛细血管的作用主要表现在，Ang-2一开始通过拮抗Ang-1而破坏肿瘤血管，同时也松解了血管结构，消除血管基底膜和周围细胞对血管形成的限制，并激活了内皮细胞。之后，在残余肿瘤细胞大量分泌VEGF的情况下，对VEGF较敏感的内皮细胞便迅速发生增殖、侵袭和迁徙，新生血管开始芽生。但由于Ang-2的持续高表达拮抗了Ang-1的作用，所以新生的肿瘤血管壁不完整，且渗透性高[8]。本实验研究结果显示，Ang-2、VEGF均在星形细胞瘤中呈高阳性表达（65.00%，58.33%），且其二者具有高度相关性（r=0.8649）也佐证了这一点。Holash等[9]建立了鼠C6神经胶质瘤肿瘤模型，发现在肿瘤直径>1 mm时，肿瘤血管的内皮细胞Ang-2可强表达；当肿瘤细胞出现坏死时，在坏死中央的肿瘤血管见Ang-2强表达，在边缘肿瘤中亦可见Ang-2呈强表达。Koga等[10]研究表明，胶质瘤细胞和血管内皮细胞均有Ang-2表达，高级别胶质瘤Ang-2表达阳性细胞数及染色强度均高于低级别胶质瘤。这与本文研究显示的恶性程度高的星形细胞瘤组织Ang-2蛋白表达明显高于恶性程度低的星形细胞瘤组织的表达相一致。 3.2 VEGF在胶质瘤血管生成中的作用 VEGF是一种多功能的细胞因子。近来研究表明，VEGF是新生血管形成的中心调控因子，其主要功能包括：①增加肿瘤细胞的血供。由于肿瘤细胞在快速生长过程中对氧和营养的需求量过大，易导致肿瘤组织内缺血缺氧，而缺氧恰为VEGF最强烈的诱导剂，因而导致VEGF大量分泌，并特异性与VEGF受体相结合，加速血管内皮细胞的增生和分化，促使新生血管生成，以满足肿瘤生长的需求。肿瘤的恶性程度越高、体积越大、转移范围越广及浸润程度越深，则对氧的需求越高，故VEGF的分泌越多，并且二者呈正相关[11]。②VEGF可激活血管内皮细胞基因，增强尿激酶型纤溶酶原激活物和组织型纤溶酶原激活物，并减弱纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-1）的表达，进而诱导蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子的产生来促进血管的形成[12]，改善癌细胞营养和氧的需求。③VEGF促使血管内皮细胞产生金属蛋白酶-9（MMP-9），使凝血酶原转化为凝血酶，激活明胶酶原A降解原来的基膜，促使血管形成[13-14]，使肿瘤营养和氧供给加大。④VEGF可通过细胞内钙调节蛋白及磷酸肌酶途径增强一氧化氮合酶（NOS）表达，导致一氧化氮生成增多，进而促进新生血管网建立和管腔的形成[15-16]。大量研究证实，VEGF及其受体在大多数人的肿瘤细胞分泌和表达，它通过不同的途径供应肿瘤营养。Vlom等[17]研究发现，肺癌组织中VEFG高表达，并证实了肿瘤细胞可产生VEGF，VEGF的旁分泌机制和腺、鳞癌组织中VEGF表达程度不同。索新等[18]也发现，VEGF在人脑胶质瘤中高表达。本实验研究结果显示，VEGF在星形细胞瘤中的阳性表达率为58.33%，明显高于正常脑组织，并且随着肿瘤组织病理级别的升高阳性率逐渐上升。这说明VEGF在星形细胞瘤的血管形成中起着重要作用。 总之，本研究结果表明Ang-2及VEGF在星形细胞瘤中发生及恶化过程中起重要作用，可根据其在血管和肿瘤细胞表达的实事，使它作为预测星形细胞瘤预后的标志物在肿瘤血管的分子靶向