帕金森病药物治疗现状(新版).pptVIP

2017-11-16 帕金森病药物治疗现状 神经退行性疾病（neurodegenerative diseases) 是一大脑和脊髓的神经元细胞丧失的疾病状态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。慢性、进行性神经系统疾病。 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病（Alzhemier’s disease, AD) 肌萎缩侧索硬化症 亨廷顿病 脊髓小脑共济失调 2017-11-16 2017-11-16 帕金森病 （震颤麻痹） 进行性锥体外系功能障碍，临床主要表现为运动迟缓、肌肉强直、静止震颤及共济失调 老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称为帕金森综合征，其药物治疗与帕金森病相似。 第一节　抗帕金森病药 2017-11-16 原发性： 慢性进行变性，病因不明，与年龄 老化、环境因素或家族遗传因素有关 继发性： 脑血管病、药源性、中毒、脑炎、 脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部分表现。 老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称为帕金森综合征。 2017-11-16 静止震颤： 肌肉僵直: 铅管(齿轮)样强直 面具脸 运动迟缓、共济失调、姿势反射受损: 慌张步态 写字过小征 植物神经功能障碍： 汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便秘 精神症状和智能障碍： 抑郁 智能缺陷，严重时痴呆 2017-11-16 2017-11-16 图17-1 黑质-纹状体多巴胺能神经通路 2017-11-16 黑质 多巴胺能神经元 发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。 尾核 胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。 正常：两种递质平衡状态，共同调节运动机能。 黑质-纹状体多巴胺能神经通路病变, 使纹状体内缺乏多巴胺 。 发病机制 多巴胺（DA）学说（公认） 2017-11-16 DA DA ACh ACh 正常人 帕金森病人 2017-11-16 帕金森病 黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低 黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，锥体外系的平衡被打破 脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人出现肌张力增高等帕金森病的症状。 支持“多巴胺学说”的事实依据： 死于帕金森病的患者纹状体中DA含量仅为正常人的5%~10%。 提高脑内DA含量或DA受体激动剂可缓解帕金森病症状。 耗竭中枢递质DA或阻断DA-R，能诱发帕金森综合征 胆碱受体阻断药可缓解帕金森病的一些症状。 Arvid Carlsson 2000年诺贝尔生理医学奖 Arvid Carlsson得奖原因 為左旋多巴的临床应用奠定基础 时至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一 最早將多巴胺在腦中的分布加以定量 实验证明以reserpine排空脑中多巴胺含量帕金森氏病的症狀，補充L-DOPA，即有所改善。 确定人体多巴胺主要位于基底神經核 2017-11-16 发病机制 黑质纹状体 DA能神经-胆碱能神经 功能失衡学说 DA的氧化应激-自由基学说 正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧化氢酶等清除；老年人，酶的含量活性减少（PD病人更少），H2O2在Fe2+ 催化下氧自由基生成增加，攻击DA能神经元。 2017-11-16 抗帕金森病药 拟多巴胺药 胆碱受体阻断药 【体内过程】 左旋多巴 多巴胺 （不良反应） 1%透过血脑屏障 外周氨基酸脱羧酶 小肠载体吸收 左旋多巴 （-） 卡比多巴 MAO COMT 代谢产物 2017-11-16 作用及应用 1．抗帕金森病 左旋多巴起效 必须进入脑内，在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。 患者黑质-纹状体通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。 纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。 2017-11-16 外源性L-多巴治疗的机制 外周L-多巴 血脑屏障 纹状体突触前 DA能神经末梢 AADC DA 外周AADC 95 ％ DA 治疗作用 副作用 左旋芳香族氨基酸脱羧酶（AADC) 2017-11-16 左旋多巴的抗帕金森病作用特点是： ①对轻症、较年轻患者疗效重症及老弱患者 ②肌肉僵直、运动困难肌肉震颤