2013-2014年最新 药物化学 第十一章激素类药物.ppt

结构改造 目的：使用方便和长效。 戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物， 　–可每周或每月使用一次。 睾酮的17?-甲基衍生物。 口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。 常用的口服雄激素。 副作用：肝脏的毒性。 甲睾酮 2.同化激素 17?-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。 副作用是男性化及对肝脏的毒性。 苯丙酸诺龙 3.抗雄激素药物 5?-还原酶抑制剂 5?-还原酶是使睾酮转化为有活性的二氢睾酮的重要酶，选择性的抑制5?-还原酶可降低血浆中和前列腺组织中的二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。 临床上主要用于治疗良性的前列腺增生，如非那雄胺。 雄性激素受体拮抗剂 能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。 临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。 非那雄胺 非那雄胺为4-氮杂甾类化合物，它是睾酮的类似物，可竞争性抑制5?-还原酶，是血清双氢睾酮的浓度降低60-70%，前列腺中双氢睾酮的浓度降低85-90%，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小。 雄性激素受体拮抗剂 能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。 临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。 氟他胺 苯丙酸诺龙 17?-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。 副作用是男性化及对肝脏的毒性。 五、孕激素和抗孕激素（一）孕激素 孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。天然孕激素是黄体酮及17?-羟基黄体酮。 孕激素的生理作用 促进子宫内膜由增生期转为分泌期，利于着床和保胎； 轻微降压和升高体温；抑制子宫颈上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作为避孕药。 用途： 可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宫内膜癌的治疗； 孕激素可用于替补疗法； 与雌激素配伍，是女用口服避孕药的主要组分。 1.天然孕激素 孕甾-4-烯-3,20-酮 睾酮 用于先兆流产，习惯性流产，月经不调，子宫功能性失血等症。 黄体酮 代谢特点 从胃肠道吸收的黄体酮，在通过肠黏膜和肝脏时受到还原酶作用被破坏失活。 体内代谢途径： 3,20-二酮代谢为3?-OH和20-OH； 4位双键还原，再以结合形式排出； 6位羟基化； 以油剂注射使用，并且需要在较短时间内重复注射。 2.孕酮类孕激素 在研究皮质激素生物合成过程中，发现17?-羟基黄体酮，无口服活性，经乙酰化后口服活性增加，其口服活性仅有炔诺酮的1/100，从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素。 17α-羟基黄体酮 醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 属于强效口服孕激素，目前最常用的口服避孕药。 3. 19-去甲睾酮类孕激素 第一个成为孕激素药物上市的不是黄体酮衍生物，而是睾酮类衍生物—炔孕酮(妊娠素)。 17?位引入乙炔基，意外发现雄激素活性减弱，显示出孕激素活性，并且口服有效。 其口服活性比黄体酮强15倍，但仍保留相当于十分之一睾酮的雄性激素活性。 炔孕酮 睾酮 炔诺酮 炔孕酮 炔诺酮的口服活性比炔孕酮强5倍，并且雄性激素活性仅为睾酮的1/20，在治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用。 本品是口服有效的孕激素，能抑制垂体释放黄体生成素和卵泡刺激素，抑制排卵作用强于黄体酮，用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等适应症，但不用于先兆性流产，因为维持妊娠作用太弱。 炔诺酮是短效孕激素，口服后0.5～4h内达到峰值，必须每日口服。 19去甲基 甾体激素的生产 20世纪30年代，分离得到天然甾体激素 处理过程： 15000升尿 15mg雄甾酮 20000个母猪卵巢 20mg黄体酮 500kg小牛肾上腺 20mg醛固酮 1946年，经30步合成路线，加工575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松 时价 $1200万/kg 生产原料-薯蓣皂苷元 在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。 　-杜塞尔.马克尔 40年代，杜塞尔.马克尔发明了用薯蓣皂苷元作为甾体激素类药物的原料，合成各种激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。 氢化可的松成本 1946年，经30步合成路线，加工了575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松　$1200万/kg 1949年　每克价值200多美元 1951年　每克10美元 1955年　每克3.5美元 目前，每