无菌工艺模拟试验.pdf

无菌工艺模拟试验 山东丹红制药有限公司 王臣臣 2016年4月 1 无菌工艺模拟试验： Process Simulation Testing （PST） 采用微生物培养基替代产品对无菌工艺进行 评估的验证技术。此模拟工艺称之为“培养 基灌装”或“培养基模拟灌装试验”。 挑战试验？ 非最终灭菌的无菌生产工艺必须进行，最终 灭菌工艺没有强制要求。 2 培养基模拟灌装意 味着什么？ 3 什么是无菌? 理论上：无菌＝没有任何活的微生物 实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在 无菌检查的局限性？ 4 培养基模拟灌装试验就是一个非常特殊的生产，每个产 品都是取样的样品。即批量即取样量。 培养基模拟灌装可认为是全部的无菌检查，更能体现污 染率问题。 5 验证无菌生产工艺，对无菌工艺过程无菌保证水平的综合评估（设备、 人员、操作、灭菌过程、环境…） 即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器及原料都经过有效 的灭菌处理，但当这些生产要素在实际工艺条件下组合在一起时， 仍有可能因各种原因导致产品被污染，无菌性不能得到保证，因此 对于无菌工艺无菌性的评估验证必须从工艺整体考虑 对无菌操作人员进行资格确认 确认进行重大变更后对无菌工艺的影响 作为问题调查的手段 6 首次验证：每班次连续进行3次合格试验 非首次验证：每半年每班次进行一次，每次至少一批 所有日常操作人员每年必须参加一次成功的培养基灌装试验 7 偏差调查时 当发生偏差时，可以用培养基灌装来评估已生产批次的风险，如 环境监控结果或趋势异常或最终产品无菌检查出现污染结果时，可 通过培养基模拟灌装来验证工艺是否仍然受控。 但需要注意，即使为了评估偏差情况而设计的培养基灌装结果符 合要求，也不能因此将偏差或引起偏差的行为（带来风险）看作正 常操作。 8 影响无菌灌装过程中无菌保证水平的重大变更需要进行培 养基灌装，以评估整个工艺过程的无菌保证能力变化。 设备或设施的改进：如灌装层流改造、容器胶塞系统变更、 终端无菌过滤器位置改变 生产线配置的变更 人员的重要变动 停机时间的延长 …… 9 培养基灌装的数量应满足可以准确模拟正常生产操作的要 求，足以保证评价的有效性。 过程干扰动作 人员配备水平 换班 更衣 灌装时间 10 批量还应基于具体工艺的污染风险 批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产 品的批量 批次量5000 瓶，全批量 批次量5000瓶，通常5000～10000瓶 手工灌装VS隔离器无菌生产工艺 跨班次生产，大批量生产 11 原辅料称量、配制 西林瓶清洗灭菌 除菌过滤 所有无菌工艺的组合及影响无菌的所有 灌装器具清洗灭菌 操作 无菌服、无菌手套 灌封 消毒液除菌过滤 半压塞 胶塞清洗灭菌 冻干、全压塞 包装 轧盖 灯检 12 同一生产线生产不同大小容器的灌装： 最大规格和最小规格进行，除非其他不同规格容器的灌装