疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究2一取代苄氧基或甲氧基一5一.pdfVIP

药 ’≥ 报 Ac{aPharmaceuticaSinica1901：26f12)：895～901 疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究：2一取代苄氧基(或甲 氧基)一5一取代苯氧基 一伯氨喹类似物的合成 郑贤育 陈 昌 高芳华 (中国预防医学科学院寄生虫病研究所，上海200025) 提要 本文报道了间 日疟根治药伯氦喹2位引入取代苄氧基或甲氧基，5位引入取代苯氧基 的类似物的合成。其中以化合物39及45对疟原虫组织期裂殖体的作用最强，约氏疟原虫子孢子 感染的小鼠喂服 100mg／kg单剂，分别有80％及 9o％的受试小鼠未查见原虫血症。化合物45降 至20mg／kg单剂时，80％ 的受试小鼠也未出现原虫：对小鼠的急性毒性低于伯氨喹。 关键词 伯氨喹：2一取代苄氧基一5一取代苯氧基伯氨喹；2一甲氧基一5一取代苯氧基伯氨 喹：组织期裂殖体杀灭剂。 据 1990年的初步统计，我国间日疟病人约占疟疾病人的9O％。间日疟根治药伯氨喹因 疗程长和毒副反应大．不适于防治需要，因此，在我国寻找新的根治药更为迫切。前文(】报 道的 5一对 一氟苯氧基伯氨喹(I)，喂服 100mg／kg×3的剂量时，用约氏疟原虫(Plasmo· aqumyoelii)子孢子(sporozoite)感染小鼠，感染后0．5h给药，连续观察 14d，结果在 19只 受试鼠中有 l3鼠(68％)未查见原虫血症：伯氨喹在 20mg／kg×3时，l7只受试鼠均未查 见原虫血症：化合物 I治疗食蟹猴疟原虫(Jp．c，nomo )子孢子感染的恒河猴，呈现根治作 用的最低剂量为2mg，k／g／d×6，而伯氨喹则为O．5mg／kg／d×6：化合物 I的作用低于伯氨 喹。化合物 I的急性毒性却远低于伯氨喹，小鼠口服的LD铀为 i749．0±308．8mg／kg，伯氨 喹为63．8+8．2mg／kg。表明伯氨喹 5位引入适当的取代苯氧基，仍可保持杀灭疟原虫组 织期裂殖体的作用，毒性却可大大降低。为了提高 5位引入取代苯氧基的伯氨喹类似物杀组 织期疟原虫的作用，根据伯氨喹2位引入对一氟苄氧基的化合物 II，对杀灭食蟹猴疟原虫组 织期裂殖体的作用较强，在口服 lmg／kg剂量时，即呈现根治作用 )。因此，作者除在伯氨 喹 5位引入取代苯氧基外，又在2位再弓f入取代苄氧基及甲氧基，合成了一类尚未见文献报 道的新的伯氨喹类似物．2一取代苄氧基一5一取代苯氧基伯氨喹(III)以及 2一甲氧基 一 5一取代苯氧基伯氨喹(IV)，比较它们对鼠疟约氏原虫组织期裂殖体的作用。 化合物 III及 Ⅳ 的合成，是将 6一 甲氧基一8一硝基喹啉先制得 2一氯一6一 甲氧基 一 8一硝基喹啉(，再与取代苄醇作用，制得9O～ 95％产率的2一取代苄氧基 一6一 甲氧 基 一8～硝基喹啉(1～3)2‘：若与甲醇钠作用 )，制得 2，6一二 甲氧基一8一 硝基喹啉 (4)‘。这些生成物分别进行溴化，均在5位引入溴，形成相应的2一取代苄氧基 一5一溴 化合物(6～8)及 2，6一二 甲氧基 一5一溴化合物(5)。化合物 5～8分别与取代苯酚在碱性 介质中作用，制得2一取代苄氧基 一5一取代苯氧基 一6一 甲氧基 一8一硝基喹啉(11～l9) 以及2，6一二 甲氧基 一5一取代苯氧基一8一硝基喹啉 (9，10)。化合物9～l9与还原铁粉 本文于 19911年 l2月 13日收到。 药 ≯学报 ActaPharmaceutlcaSinica1991：26rl：)：895～901 F _oCHz 一 F NHCH (CH3)(CH：)3NH2 NHCH (CH3)(CH2)3NH2 1 Ⅱ X 0 。