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FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则 作者 黄芳华 赵明宏 王庆利 部门 药理毒理学部 美国FDA的CDER于2011年9月颁布了《生殖与发育毒性-研究结果综合评价相关性指导原则》（Guidance for Industry Reproductive and Developmental Toxicities - Integrating Study Results to Assess Concerns）。该指导原则全面地阐述了综合分析及评估所需资料、生殖与发育毒性评估的类型、综合分析与评价程序，其中重点阐述了综合分析与评价的决策过程。该指导原则对于指导研究者进行药物非临床生殖毒性综合评价具有重要意义，现翻译此文以供研究者参考。 I. 前言 本指导原则描述了当非临床研究结果确定有毒性但无法获得充分的人类资料时，与药物或生物制品暴露相关的可能的人体生殖或发育风险评估的方法。本指导原则用于NDA和生物制品许可申请（BLA）。此处的建议也可有助于保证CDER审评人员之间对生殖与发育毒性资料审评的一致性。 本指导原则（1）未对说明书或毒性信息在产品标准中所放位置给予详细建议（关于说明书的信息参见21 CFR 201.57）；或（2）未讨论临床资料或对非临床和临床资料进行综合评价。 FDA指导原则文件（包括本指导原则）不属于法律强制性要求，而只是阐述了本机构对某主题的目前看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了指明。本机构指导原则中所使用的词汇“应该（should）”的意思是建议或推荐，而不是要求。 II. 背景 此处所介绍的对非临床生殖与发育毒性资料进行评估的方法包括对各种不同类型的非临床信息的综合评价和仔细考虑：生殖毒性；一般毒性；毒代和药代信息，包括吸收、分布、代谢和排泄资料。当出现毒性结果且重点评估药物引起不良的人类发育或生殖结果风险的可能性时，采用本方法。本方法包括当未进行研究时或当未在相关的模型系统或合适的剂量范围下进行研究时的计算法。 此处所描述的基本原则（即对可获得资料的综合分析）将代表性地与药物和生物制品相关，虽然有些方面可能不适用于生物制品，由于可能无法获得本指导原则中所考虑的所有因素的资料（如，种属间一致性、剂量反应关系、代谢、相对暴露倍数（动物：人）25）。对于某些肿瘤药物（如细胞毒类），本指导原则的某些方面可能并不适用，因为患者可能给予最大耐受量（MTD）。 注释：用于评价一个药物升高人类发育或生殖不良结果风险的潜在性时可获得的临床信息，应进行单独评价，而且，在最终确定时，可代替任何非临床试验结果。 A. 综合分析和评价所需要的资料 当确定对于综合分析和评价需要何种非临床研究资料时，对完整的一套预期的常规毒性、生殖和发育毒性、 药代动力学研究资料进行首先评价是很重要的2。评价应包括，对药物在相关动物种属上引起阳性结果的能力进行评估（如，所用的剂量是否足够高，足以产生某种类型的毒性）。评价还应比较人和动物的药效结果、人和动物的代谢和处置、人和动物的药理学和毒性结果，以及与预期用于人的最高剂量相关的动物试验中的药物暴露。可获得的毒理学资料的类型和范围可能是不同的，这取决于该产品的生物学作用、研究该化合物可用的试验系统和其他因素。在某些情况下，资料将不包括所有想要的常规毒性、生殖/发育毒性和药代动力学资料。但是，应尽可能根据本指导原则中所述的科学原理和考虑，对产品进行评估（见III部分）。 B. 生殖与发育毒性评估的类型 当一个或多个特异性的终点指标出现改变时，显示有生殖或发育毒性。根据本文的目的，分为两大类毒性-生殖毒性和发育毒性，而且，在该两大类中，总共分为八种结果（参见词汇）。 生殖毒性种类包括 -雄性生育力 -雌性生育力 -分娩 -哺乳 发育毒性种类包括 -死亡 -形态异常（结构畸形） -生长发育改变 -功能性损伤 对于某一特定药物，应对反映全部范围的潜在的生殖与发育作用的指标进行常规评价（对于标准指标，参见ICH S5(R2)）。生殖或发育毒性的阳性信号，无论是在有效的生殖/发育或是其他相关的非临床研究出现的，均应进行评价以评估人类生殖或发育风险提高的可能性。 1.生殖毒性 生殖毒性是指可影响成熟雌雄两性别的生育能力的结构和功能性的改变。生殖毒性包括对雄性生育力和雌性生育力、分娩和哺乳的影响。 ?雄性生育力 雄性生育力毒性包括生殖器官损害、生殖细胞成