自噬现象最早是Ashford和Porten于1962年用电子-第三军医大学学报.DOC

自噬及其与肿瘤关系的研究进展 郭德玉 （第三军医大学西南医院病理学研究所 重庆 400038） 摘要：自噬是真核细胞特有的普遍生命现象，在维持细胞自我稳态、促进细胞生存方面起重要作用，广泛参与多种生理和病理过程。自噬与肿瘤细胞的存活与死亡密切相关，预示着自噬将成为肿瘤研究中的一个新热点。本文对自噬的概念及生物学特性以及与肿瘤的关系作一概述。 关键词：自噬；肿瘤；细胞死亡；溶酶体 Progression in the study of autophagy and its relations of cancer GUO De-yu (Department of pathology, Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China) 【Abstract】　Autophagy is an essential vital phenomena in eukaryocyte. It is very important in maintaining homeostasis and viability of cells . Autophagy exists widely in physiological and pathological processes. There is a close relationship between autophagy and tumor cell survival and death .It provides us a promising avenue for cancer therapy and prevention. This review focuses on the characteristics of autophagy and its relationship with cancer. 【Key words】　autophagy; cancer; cell death; lysosome 自噬(autophagy)是一种在正常细胞和病态细胞中普遍存在的真核细胞特有的生命现象，在维持细胞自我稳态、促进细胞生存方面起重要作用[1,2]。早在1962年Ashford和Porten用电子显微镜在人的肝细胞中观察到自噬现象，但直到近10年，随着酵母模型的建立和基因技术的发展，人们对自噬分子机制和形态特点的了解才逐渐深入，并认识到自噬与人类的多种疾病，尤其是恶性肿瘤存在密切关系。通过对自噬作用的研究，可进一步揭示肿瘤发生、发展的潜在机制，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。 1 自噬的概念及生物学特性 1.1 自噬的概念和功能 自噬是细胞在自噬相关基因 (autophagy related gene，Atg)的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程。这一过程大致可分为3个阶段[3]：①启动阶段：细胞接受自噬诱导信号后，在胞浆被降解物的周围形成一个有双层或多层膜的扁平杯状分隔膜，又被称为Phagophore。这种游离膜结构可来自粗面内质网的非核糖体区域、高尔基体及其他一些膜间隔，也有人认为是在胞浆中重新生成的作者推测来源于核膜（autophagosome）（autoosome）内含胞浆成分如线粒体、内质网、核糖体等(aminopeptidase 1)被包裹形成杯状双层膜结构的过程[6]，即Ape1与Atg19结合形成寡聚体，然后与Atg11结合形成Cvt复合体。Cvt复合体逐渐靠近游离膜结构，并募集其他Atg蛋白，进而诱导弥散的游离膜形成杯状的双层膜结构。而非选择性自噬时自噬体膜结构的形成可能不依赖于底物和Atg的相互作用，而是与细胞的信号级联作用有关，如饥饿使mTOR（mammalian target of Rapamycin）信号途径的失活导致Atg13脱磷酸化并与Atg1结合，激活相应的蛋白激酶，诱导自噬的发生[7-9]。在延长阶段，选择性自噬如Cvt途径的游离膜以底物作为支架进行添加延长，并逐渐形成自噬体。而非选择性自噬是依靠Atg12-Atg5-Atg16复合物为支架完成自噬体形成。这一过程中两个泛素样结合系统即Atg12-Atg5系统和Atg8系统是自噬体形成不可或缺的。Atg12-Atg5系统包含Atg12、Atg5、Atg7、Atg10以及Atg16等。首先，Atg12由Atg7(E1样酶)活化，然后在Atg10(E2样酶)作用下与Atg5以类泛素化的形式相结合。Atg12与Atg5的结合使之能与Atg16结合形成复合物Atg12-Atg5-Atg16，并维持其稳定性。Atg16可以依靠自身的卷曲螺旋结构发生同源寡聚，使 Atg12-Atg5-Atg16复合物