制药用水系统问题解答张功臣.docx

以下解答仅代表个人观点，如有解释上的不到位甚至是错误，希望大家包容谅解。纯化水注射用水清洗灭菌周期都是怎么定的解答（Philip张功臣）：在PQ第一阶段需要进行清洗与消毒周期的确认。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。第1阶段：2-4周,在IQ/OQ完成后，系统已运行每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周运行参数的确认报警限和行动限的确认系统清洁和消毒程序和周期的确认确定SOP检验所有规定的项目第2阶段：2-4周每个制水机出水点、罐到分配回路的出口点、分配回路的出口点每天取样，连续进行2～4周各使用点，每周取样2次检验所有规定的项目目的:确认水系统能持续生产出合格的水第3阶段：1年每天至少1个使用点取样，每周所有使用点都取样1次目的：确认季节的变化对水的影响,论证系统按照SOP能够在相当长的一段时间内生产出理想的水需要注意的是，任何企业、培训机构或ISPE等资料中推荐的PQ三阶段法都仅代表一种业内推荐的方法，它不是制药法规部门强制要求的，只不过行业内大家觉得这样做是通俗安全的，都愿意去参考，核心原则：通过统计学方法来判定该系统的特点并合理制定对策方法。不同水处理设备如何解决TOC超标？如何解决ORP过高？解答（Philip张功臣）：TOC超标主要是总有机碳超标，需要具体问题具体分析，主要有两大类：1）外源性有机碳污染，例如空气或原水水质波动带来的，例如我碰到的一个项目，其WFI TOC超标是因为门框油漆味道导致的；也有一个客户因为原水为地表水，出现了农药化肥等污染，发生TOC波动 2）内源性导致的污染，例如，系统滋生微生物或红锈导致的TOC超标，活性炭失效导致的微生物无法被大量去除，有一个现象大家需要密切关注，就是水分配系统的电导或TOC无故缓慢升高，这种现象大多都是红锈较为严重后的表现。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第4章、第6章和第9章的相关内容。ORP主要利用氧化还原电位来判断系统活性炭过滤后水质变化，它与余氯监测仪有相似功能，只是ORP主要还是定性判断，且必须与pH数值一起参考比对才能加以判断，ORP过高的一个可能原因为活性炭吸附余氯功能不足（吸附饱和或失效），可能是需要活性炭反冲洗、消毒甚至是更换。口服固体制剂生产用纯化水系统建议消毒周期是多长时间？解答（Philip张功臣）：纯化水、注射用水的质量标准唯一法规就是药典，与使用工况（口服制剂、注射剂、无菌原料药、生物制品等）没有必然联系，只不过生物制品或无菌制剂企业管理上更加严格、微生物污染控制手段或关注点更高。建议的消毒周期都是企业通过PQ内定，有些企业说一周一次、两周一次或者4周一次，那都是其它企业的经验，每个企业情况不一样，采用PQ长期取样的目前就是通过统计下来分析该系统的水质变化及系统稳定性，从而来进行消毒周期的制定，在某些外企，我们做的WFI水分配系统，一年才灭菌一次，因为水质分析表明该系统微生物水平非常好。解答同题1. 具体可参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。口服制剂纯化水生产半个月停半个月，如何处理停产设备解答（Philip张功臣）：2010版GMP 《第四章? 设? 备》的“第六节　制药用水”第九十九条　纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。重心在“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生”，把握这一点就非常好理解了。停机后，有水就有微生物滋生和红锈滋生的风险，因此在整个系统中，首先考虑的是将系统排空（靠重力，甚至是靠压缩空气辅助，都可以），这也是有微生物负荷控制需求的系统为什么需要保证可排尽，需要保证坡度的基本原因。而一些耗材，如RO膜等则需要安装供应商的要求做保护性处理。所有的设备供应商都会提供“维护手册”按此执行，不理解的问相关供应商或业内同事。需要注意的事，停机后二次开机后，需做再验证（国外严谨的公司都是先再验证，数据出来合格后，再生产；国内有些企业都是边再验证，边生产，这与产品附加值以及企业的侥幸心理等因素有关），确保每个指标符合药典，尤其注意，不要再PQ第一阶段和第二阶段无故停机停产，但出于生产考虑，可以在PQ第三阶段考虑适当停机。因为PQ第一第二阶段停机的话，所有数据中断，无法准确连续判断系统的可持续性。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。水系统后取样偶尔会出现微生物不合格，但是纯化水微生物都合格？请问可能是什么原因导致？如何处理？解答（Philip张功臣）：需要看趋势分析，不能因为偶尔一次或几次微生物不合格就否定掉整个系统，出现了就需要启动OOS调查，如果不是大面积微生物超标，通常情况都是取样点污染或取样的人或仪器发生了污染，典型案例例如我的PPT第83页。制定