药物毒理学08药物对神经系统毒性作用.pptVIP

* * * * * * 锥体外系综合征 三氟拉嗪 三氟丙嗪 奋乃静 氯丙嗪 乙酰奋乃静 硫利达嗪 丁酰苯类 三环类 强 中 弱 弱 肌张力增高 表情少 步态异常 静止性震颤 语言障碍 （四）锥体外系综合征 横贯性脊髓炎 大剂量造影剂 急性上行性麻痹 狂犬疫苗 破伤风疫苗 胸腰段脊髓炎 鞘内注射青霉素 永久性脊髓损伤 鞘内注射皮质激素 蛛网膜炎 （五）脊髓损害 （六）神经肌肉损害 神经肌肉 综合征 氨基苷类 新霉素 多粘菌素B和E 肌肉神经 退行性变 突触前膜 钙通道阻断 氯喹 肌肉生化 功能变化 神经肌肉损害 （七）周围神经损伤 临床表现： 感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失） 药物及毒物： 异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。 利血平 消耗中枢神经递质 去甲肾上腺素和多巴胺 抑郁 糖皮质激素 提高中枢神经系统的兴奋性 欣快 失眠 激动 精神错乱 （八）精神及行为异常 异烟肼 与维生素B6结构相似 （维生素B6是氨基酸代谢的辅酶） 氨基酸代谢障碍 中枢抑制性递质γ-氨基丁酸减少 兴奋、失眠、惊厥等、健忘症 周围神经损伤 孕妇大量饮酒——其子代产生颅面畸形和智力低下 第四节 神经毒性作用的研究方法 全面系统 行为科学 神经电生理学 神经生物化学 神经分子生物学 神经组织形态学 神经病理学 是否损伤 剂量阈 靶组织 靶细胞 作用机制 明确 脑内Ach增强 （尾核） 脑内DA减少 （黑质和纹状体） 动物 震颤麻痹 毒扁豆碱 槟榔碱 匹鲁卡品 烟碱 DA能神经元 破坏 Ach和DA平衡的失调是震颤麻痹的原因 MPTP 惊厥模型 电刺激/士的宁 （一）建立模拟人体神经系统病变的动物模型 MPTP：一甲基四苯基四氢吡啶 （二）形态学检查 肉眼和光学显微镜观察基本病变。在解剖学水平确定毒性作用的精确部位。还可进行细胞学、组织化学和电镜超微结构水平的检查，以探究神经病变及其作用机理。 神经元胞体 神经元核周体 轴突的近端或远端 髓鞘 星型胶质细胞 内皮细胞 （三）电生理检查 外周神经：运动神经传导速度的测定、感觉神经传导速度和动作电位测定、慢纤维传导速度的测定等 肌电图：将电极探针插入肌肉，在静息和肌肉收缩时，记录和检查肌肉的电活动。 神经毒性作用的表现：①静息肌肉的自发性电活动；②随意性肌肉收缩期间出现干扰图形。 用电生理学检查药物所致的病理生理变化，持别是对了解药物对神经系统的起始作用有一定意义。 （四）生化检查 糖代谢过程中涉及的酶系统 蛋白质合成 亚细胞结构 髓鞘成分 神经系统特殊位点的神经递质水平 通过使用促效剂和拮抗剂，观察神经递质受体的结合情况。 神经病理变化 神经生物化学变化 相关程度 神经病变相关生化学指标 溶酶体酶 β-葡萄糖醛酸酶 β-半乳糖苷酶 酸性磷酸酶 5-HT 去甲肾上腺素 多巴胺 芳香胺脱羧酶 谷氨酸脱羧酶 乙酰胆碱转移酶 脑 脊髓 后根 神经节 感觉传导神经节 细胞培养 离体 实验 机制探讨 （五）神经细胞的培养 （六）运动功能的评价 1、动物的运动功能评价 活动度测定 转棒实验 运动协调 游泳耐力实验 倒挂网格实验 震颤测定 功能观测组合 -- 一级测试 主动的运动行为：流泪，唾液，瞳孔反应，眼睑关闭，排便，排尿 中枢神经系统活动：在家笼内姿势，后肢站立，运动活动（活动度） 中枢神经系统兴奋性：移动灵活，操作反应性，肢体屈曲运动，肢体伸直运动，惊愕，发音 神经肌肉：步态，活动态，足展开，前肢握力，后肢握力，平面翻正反射 生理指征：体重，体温 感觉运动：夹尾效应，对咔嗒声的效应，触摸效应，靠近效应 运动障碍神经行为功能观测 -- 二级测试 运动功能 方法 痉挛 级别量表 协调障碍及异常活动或姿势异常 转棒活动 爬绳或爬竿测试 倾斜的屏幕 后肢展开 主动的后肢测试 步态分析 负趋地性 震颤 级别量表 光谱分析 乏力 握力 悬挂于棒 游泳耐力 效应力滴定 国内较常用的学习及记忆测试方法 测试类别 实验方法 回避试验 被动回避：避暗试验，穿盒试验 主动回避：单向回避，双向回避，T-迷宫，Y-迷宫 迷宫试验 水迷宫测试 操作性条件反射试验 比例程序：固定比例，非固定比例 间期程序：固定间期，非固定间期 持续强化程序：复杂的、综合的、较高级的程序 低速差或强化程序 高频率差式强化程序 Y型迷宫 小鼠跳台仪 小鼠避暗仪 穿梭箱 水迷宫自动纪录仪 测试名称 测试反映的心理功能 手提转速度测试 手部操作敏捷度及眼-手快速协调能力 目标瞄准追击测试 手部运动速度及准确性 简单反应时 视觉感知至手部运动反应的时间 数字译码 视感知、记忆、模拟学习及手