2016-细胞死亡与信号转导疾病.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * 调控细胞凋亡与疾病防治 合理利用凋亡相关信号 低剂量照射 外源性补充TNF 干预凋亡相关信号转导通路 阿霉素上调癌细胞膜FAS表达 免疫抑制剂环孢素A抑制线粒体介导的凋亡通路 调控细胞凋亡与疾病防治 调节凋亡相关基因 载体转染促凋亡基因如wtp53，诱导癌细胞凋亡 抑凋亡基因Bcl-2的反义寡核苷酸，诱导癌细胞凋亡增加 抑制抑凋亡基因Bcl-2过表达的B淋巴细胞癌的生长，或提高癌细胞对抗癌药的敏感性 控制凋亡相关的酶 caspase酶抑制剂减少心肌细胞凋亡、转染caspase酶基因加速白血病细胞凋亡、含锌药物可抑制核酸内切酶活性而治疗AD和AIDS等。 细胞自噬 日本科学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi) 1945.2.9出生于日本福冈 1974年获东京大学理学博士学位 之后纽约洛克菲勒大学做博后 1977年返回日本就职于东京大学 日本第23个诺奖得主以及第6位医学奖得主 2015-2016年间，共获得5项国际医学或生理学大奖，包括本次的诺贝尔生理学及医学奖、2015年盖尔德纳基金会国际奖（及2016年威利奖 比利时科学家Christian?de?Duve上世纪50年代通过电镜观察到自噬体（autophagosome）结构，在1963年溶酶体国际会议（CIBA?Foundation?Symposium?on?Lysosomes）上首先提出“自噬”。Christian?de?Duve因发现溶酶体，于1974年获得诺贝尔奖。 自噬背后的机理研究： 胞内蛋白降解系统——蛋白酶体 直至1992年大隅良典教授发现 酵母菌在饥饿时出现大量的自噬现象 并进行了自噬相关基因遗传筛选研究 才于1993年找到了自噬相关的酵母突变体 4年后，他因发现了第一个自噬基因ATG1 和自噬特征蛋白LC3，成为了该领域里的泰斗 至今其研究团队已经克隆了35个ATG基因 今年7月发表的Cell论文成功探明了 细胞自噬的启动机制 此外，还有两位科学家也对细胞自噬做出了极大贡献 1996年密歇根大学的Daniel Klionsky 在研究蛋白从胞质到溶酶体的定位过程中 发现了调节自噬反应的相关基因 而美国的Beth Levine教授则发现了 诱导自噬作用的信号蛋白Beclin-1 可与抗凋亡蛋白Bcl-2结合 进而掌控着细胞的生死命运 自噬 自噬是指膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体（autophagosome），并与内涵体（endosome）形成所谓的自噬内涵体（amphisomes），最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体（autophagolysosome），降解其所包裹的内容物，以实现细胞稳态和细胞器的更新。 “垃圾处理厂”：消除、降解和消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞、细胞器和变性蛋白质与核酸等生物大分子。 “废品回收站”：为细胞的重建、再生和修复提供必须原料，实现细胞的再循环和再利用。 一种防御和应激调控机制,既可抵御病原体的入侵，又可保卫细胞免受细胞内毒物的损伤。 过多或过少的自噬都会危害细胞 细胞自噬功能 /s?__biz=MjM5Mjg3MTIzMQ==mid=2658941649idx=1sn=a2e01f83f830da1aa22241mpshare=1scene=1srcid=1004L3BuokfAgCEK93uhObWX#rd 细胞自噬分类 巨自噬(大自噬，macroautophagy)：最常见。由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合并降解其内容物； 微小自噬(小自噬，microautophagy)：溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等，并在溶酶体内降解 伴侣分子介导的自噬 (chaperone-mediated autophagy, CMA)：胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被溶酶体酶消化。CMA的底物是可溶的蛋白质分子，在清除蛋白质时有选择性，而前两者无明显的选择性 巨自噬 饥饿、低氧、药物等因素 信号刺激 吞噬泡（自噬体，autophosome）形成 运输至溶酶体，形成自噬溶酶体 被溶酶体酶降解以及降解产物的释放 自噬相关基因(autophagy-related gene, ATG)调控 自噬基因（autophagy-related?gene，ATG）的克隆始于酵母（yeast）。 第一个酵母自噬基因（ATG）于1997年被日本科学家Yoshinori?Ohsumi小组克隆，命名为ATG1。 第一个哺乳动物自噬基因于1998年被美国科学家Beth?Levine小组克隆，命名为Beclin?1，第一作者为Xiao?Huan?Liang。 目前已经克隆35个ATG基因。 自