遗传因素与临床用药(2013).pptVIP

2.种族差异 种族 EM者占比率 埃及人 17% 白种人 30%-50% 中国人 70%-80% 爱斯基摩人 ＞95% 乙酰转移酶 肝 异烟肼 异烟肼 乙酰异烟肼代谢物 （快型） 水解 乙酰肼(肝损害) ◆临床意义 1.异烟肼 (1)肝炎 ●异烟肼肝炎中，有86%发生于EM ●夏威夷30%TB者服异烟肼导致肝炎 乙酰转移酶↓ 周围神经炎(20%) 异烟肼 原型药物↑ (慢型) 全身红斑性狼疮综合征 ●异烟肼致周围神经炎中PM23%，EM3% (2)周围神经炎 (3)联合用药 异烟肼(酶抑)+苯妥英钠合用，对慢型代谢者，可致苯妥英钠浓度升高 CNS毒性 异烟肼+利福平(酶诱)合用，对快型代谢者，可致异烟肼代谢加速 肝毒性增加。 (4)治疗方案 EM 异烟肼血浓↓,痰菌消失慢→耐药菌产生。EM 1～2次/周 TB难治愈,复发率高. 2.普鲁卡因胺及肼苯哒嗪 系统性红斑狼疮样综合征至少与35种药物有关,最重要的是普鲁卡因胺及肼苯哒嗪。 ●普鲁卡因胺前瞻性研究:PM发生率29% 项目 PM EM 诱导抗核抗体阳性 2.9M 7.3M 剂量 1.5 g/ kg 6.1 g/ kg 发病时间 12?5M 48?22M 3.芳香胺引起膀胱癌 ●染料工业的工人，膀胱癌发生率高于正常人30倍，与乙酰化状态有关。 　●5个对照性研究得知，膀胱癌发生率PM比EM多39%。EM迅速使芳香胺乙酰化为无毒性物质。 (三)乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 1.乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌. 2.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要。 3.酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。 耐受性：白种人＞东方人 不良反应：东方人＞白种人 东方人： 缺陷频发率 乙醇脱氢酶:华人及日本人90% ,英国4% 乙醛脱氢酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和 黑人未发现异常 (四)水解代谢缺陷 假性胆碱酯酶缺陷，可使某些药物水解代谢障碍，药物浓度增高，导致不良反应发生。 如： 缺陷者假性胆碱酯酶与药物的亲和力降低或 酶数量不足。 一、红细胞酶的缺陷— 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷 遗传因素对药效动力学的影响 GSSG↑ 缺乏G-6PD NADPH↓ GSH↓ 红细胞膜上巯基氧化 溶血 具氧化作用药物或食物 （阿斯匹林、伯氨喹、磺胺类药物、新鲜蚕豆等） 种族差异 全世界1亿人存在该酶缺陷 犹太人（亚洲地区） ＞50% 频率 黑人 10% -20% 中国人 2% （广东、广西） 6% -8 % Allele 中国汉族人群CYP2D6 等位基因频率 (%) Pa Southern ( N =1107/1128 ) Northern ( N = 847/1001 ) Chinese ( N = 1954/2129 ) *1 26.33 26.86 26.56 0.712 *2 12.24 7.85 10.34 0.000 *3 0.00 0.06 0.03 0.253 *4 0.18 0.65 0.38 0.019 *5 5.96 6.14 6.04 0.818 *6 0.09 0.00 0.05 0.216 *7 0.00 0.06 0.03 0.253 *10 46.88 37.60 42.86 0.000 *14 0.54 1.30 0.87 0.012 *18 0.00 0.18 0.08 0.048 *21 0.05 0.12 0.08 0.415 *28 0.00 0.06 0.03 0.253 *33 0.00 0.06 0.03 0.253 *34 0.14 3.96