质子泵抑制剂（PPI） - 复旦大学精品课程.pptVIP

质子泵抑制剂（PPI） 郑煜凡阮朱伟严伟药理作用及临床应用 化学合成与构效关系 药物历史及发展历程 1 药理作用及临床应用 by 郑煜凡 P-type质子泵 存在于胃壁，深入到分泌细管膜的微绒毛内 由 α和β两个亚基组成 发生氢向外，钾向内运输 质子泵（H＋-K＋-ATP酶） 质子泵抑制剂 作用机制：进入磷酸化酶的跨膜部分与酶结合 特点：能够抑制各种因素引起的胃酸分泌 分类：不可逆型质子泵抑制剂、可逆型质子泵抑制剂 不可逆型质子泵抑制剂 不可逆性：共价结合 弱碱性：易通过细胞膜 第一代质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑 奥美拉唑 与H2受体拮抗剂比较 抑酸作用： 作用强起效快 夜间抑酸 各途径胃酸分泌抑制 治疗效果 治疗胃和十二指肠溃疡的愈合率 症状缓解程度疗程长短 耐受性复发率 药物代谢 起效时间慢、个体差异较大 口服生物利用度54％，半衰期1 h 给药16 h后大部分从体内排出 临床适应症 胃和十二指肠溃疡 反流性食管炎 卓－艾氏综合征 幽门螺旋杆菌感染 抗幽门螺旋杆菌 作用机制：酸性环境活性增强，穿透黏液层与幽门螺旋杆菌表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除幽门螺旋杆菌的作用 治疗方法：常与2-3种抗生素联合使用，如：克拉霉素，阿莫西林，甲硝唑 不良反应 胃肠道反应 皮肤损害 神经内分泌系统反应 长期使用，抑制胃酸分泌 出现夜间酸突破（20%） 夜间酸突破 是什么？ 服用质子泵抑制剂后，夜间会有超过1个小时的时间出现胃内pH小于4.0，称为夜间酸突破现象 为什么？ 质子泵更新激活 抑制剂作用于激活的质子泵 迷走神经兴奋 会怎样？ 溃疡难愈 诱发出血 降低幽门螺旋杆菌治疗效果 引起病情反复 怎么办？ 睡前加用雷尼替丁150毫克 2 化学合成与构效关系 by 阮朱伟 命名与性质 通用名：奥美拉唑（Omeprazole） 商品名： Prilosec 化学名称：5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑 分子量：345.42 性状：白色固体 溶解度：0.5 mg/mL水 合成路线 手性合成 不对称氧化 反相HPLC 生物氧化 Penicillium frequentans 硫原子有光学活性 临床使用外消旋体 S-构型体内代谢更加缓慢 构效关系 基本药效基团：取代的芳环、取代的苯并咪唑环、硫甲基或亚砜甲基 基本药效基团是与质子泵结合的必须基团，且酸性条件下易活化 苯并咪唑环：smiles重排活性取决于苯并咪唑的解离常数，6位引入推电子基提高活性，吸电子基降低整体活性 吡啶环：吡啶环3’，4’，5’引入推电子基，活性增加；6’引入取代基降低活性 连接链：以其他基团替代后将失去活性；延长连接链，生成无活性的酸稳定的化合物 3 药物历史及发展历程 by 严伟华 中文名称：奥美拉唑 英文名称：Omeprazole CAS号：73590-58-6 开发公司：瑞典Astra Hassle公司 首次上市国家：瑞士、德国 首次上市时间：1988年10月 中文名称：兰索拉唑 英文名称：Lansoprazole CAS号：103577-45-3 开发公司：日本武田 制药株式会社 首次上市国家：日本 首次上市时间：1992年11月 中文名称：泮托拉唑 英文名称：Pantoprazole CAS号：102625-70-7 开发公司：德国Byk Gulden药厂 首次上市国家：德国 首次上市时间：1995年10月 中文名称：雷贝拉唑 英文名称：Rabeprazole CAS号：117976-89-3 开发公司：日本卫材制药株式会社 首次上市国家：日本 首次上市时间：1998年3月 中文名称：埃索美拉唑 英文名称：Esomeprazole CAS号：119141-88-7 开发公司：英国Astra Zeneca公司 首次上市国家：英国 首次上市时间：2000年9月 中文名称：盐酸瑞伐拉赞 英文名称：Revaprazan Hydrochloride CAS号：178307-42-1开发公司：韩国柳韩公司 首次上市国家：韩国 首次上市时间：2005年9月 中文名称：右兰索拉唑 英文名称：R-(+)-Lansoprazole CAS号：138530-94-6 开发公司：日本武田制药北美公司 首次上市国家：美国 首次上市时间：2009年