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NPC1L1生物功能探究进展 　　【摘要】血液中胆固醇水平升高是冠状动脉粥样硬化心脏病的主要因素，胆固醇是通过体内合成和小肠吸收及相应的排泄途径来维持体内含量的动态平衡。NPC1L1基因是近年来新发现的与胆固醇吸收密切相关的位点，是维持生物体胆固醇动态平衡的重要因素，同时也是新型降脂药物依折麦布的作用靶点。 【关键词】NPC1L1； 胆固醇 【中图分类号】R392.33 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）04-0402-01 胆固醇是人体内最丰富的固醇类化合物，在体内有着广泛的生理作用。胆固醇的生物合成机制较为明确，但是小肠对胆固醇的吸收和排泄机制尚不清晰。研究已证实胆固醇转运蛋白NPC1L1（Niemann-Pick C1-Like 1）是肠道胆固醇和植物固醇吸收的关键因子[1]，也是新型的降脂药物依折麦布（Ezetimibe）的作用靶点[2]。本文就NPC1L1的生物学功能和疾病发生机制进行阐述。 1.NPC1L1的结构 NPC1L1最早是被作为遗传性脂肪酸变质疾病（NPC1）的同源基因被发现的。人类NPC1L1基因位于染色体7p13，编码区核苷酸和蛋白质与NPC1的相同性分别为52%和42%[3]。NPC1L1是由13个跨膜结构域构成的多次跨膜蛋白，有N端结构域（NTD）和N-糖基化位点[4]。包含5个固醇敏感结构域（SSD）。 2 NPC1L1的分布及相应功能 NPC1L1在人类许多组织中广泛地表达 [1]。NPC1L1的表达具有物种和组织的差异性，人类和非人灵长类动物主要在小肠和肝脏中高表达，小鼠和大鼠的表达量是小肠高于肝脏[5]。形成不同物种之间NPC1L1表达模式差异的原因仍不清晰。 2.1 小肠NPC1L1 胆固醇在体内的主要吸收部位是接近空肠处的小肠部分，而NPC1L1也是在小肠内空肠处的表达量最高，因此推测NPC1L1是胆固醇肠道吸收的关键因子。进一步研究显示，NPC1L1缺陷小鼠肠道对胆固醇的吸收显著性的降低70%[1]以及减少饮食即会引起高胆固醇血症[6]。然而，NPC1L1基因缺失并不改变肠内甘油三酯的吸收，胆固醇的吸收受到细胞内NPC1L1表达量的严格调控。胆固醇与膜表面NPC1L1的SSD区域结合后，通过网格蛋白介导的内吞作用被转运到细胞内。 2.2 肝脏NPC1L1 肝脏是人体内胆固醇动态平衡的主要组织，在肝脏中胆固醇通过HMG-CoA还原酶从头合成，通过低密度脂蛋白受体（LDLR）脂蛋白胆固醇调节血液中的胆固醇水平，通过酯化反应储存、降解、转化成胆汁酸胆固醇调节肠道脂质吸收[7]。与小肠NPC1L1相比，人类肝脏的NPC1L1功能在很大程度上仍是未知的[8]。相关研究结果表明，肝脏NPC1L1可能制衡ABCG5/G8肝脏中胆汁分泌的胆固醇，从而防止胆汁胆固醇运送到肝细胞时发生重大损失。 3 NPC1L1作为降脂药物的靶蛋白 治疗高固醇的药物主要有胆固醇合成抑制类药物（如他汀类药物：辛伐他汀等）和胆固醇吸收抑制类药物（如依折麦布）两大类组成。辛伐他汀为代表的胆固醇合成抑制类药物的作用机制是抑制体内胆同醇的合成即HMG-COA还原酶，从而抑制胆固醇的合成[9]。依折麦布是第一个获得美国FDA批准上市（2002年）的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物，它是通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低小肠和肝脏中的胆固醇含量[10]。在肝脏中，依折麦布降低胆固醇的传输，从而增加低密度脂蛋白受体表达上调[11，12]。因此，临床证明的依折麦布已被用来治疗高胆固醇血症。 很长一段时间内，依折麦布的分子靶标并没有被确定。依折麦布被吸收后与葡萄糖醛酸结合后在肝脏中经肝肠循环，几乎特异的定位于小肠粘膜细胞[13]。研究发现NPC1L1基因剔除的小鼠胆固醇吸收下降70%，与降血脂药物依折麦布的作用水平（减少68%～73%）相当，依折麦布对NPC1L1基因敲除小鼠的胆固醇转运无抑制作用[1]。依折麦布与放射性配体结合进行试验，带有放射性标记的依折麦布结合到人类NPC1L1表达细胞状缘膜，但在NPC1L1基因敲除小鼠中不起作用[2]。依折麦布阻止NPC1L1结合到网格蛋白/AP2的涂层囊泡，胆固醇的细胞摄入的特异性结合，从而NPC1L1介导胆固醇吸收抑制[14，15]。由此证实，NPC1L1是依折麦布的直接分子靶点。 4.小结和展望 NPC1L1首次被作为NPC1的同源蛋白被发现，NPC1L1包含多个保守的跨膜结构域，参与胆固醇吸收代谢。它介导肠道对胆固醇的吸收和肝脏胆汁胆固醇的分泌。NPC1L1是第一个获批准的降脂药物依折麦布的分子靶标。依折麦布抑制NP