蛋白质功能基团三维模体及其应用.PDF

论 文 第45 卷 第 12 期 2000 年6 月 蛋白质功能基团三维模体及其应用 叶玉珍 解 涛 丁达夫* ( 中国科学院上海生物化学研究所, 上海200031. * 联系人, Email: dingdafu@) 摘要 用一维序列模体和三维结构模体刻画与识别蛋白质功能区是蛋白质功能预测和分子设计 中的重要课题. 目前三维模体的提取与搜索均以残基为单位进行, 特异性有限. 鉴于残基的功能 基团才是其发挥功能的关键要素, 提出以功能基团为单位来表征三维模体(称为功能基团三维模 体), 并发展了相应的搜索算法, 用于阐释蛋白质功能的结构基础以及预测未知蛋白质的功能. 以 从胰蛋白酶(PDB 代码为 1mct) 中提取的“三联体和氧穴”功能基团三维模体及其搜索为例, 在整体 结构极不相似的胰蛋白酶 枯草杆菌蛋白酶和水解酶中均搜索到了此功能基团三维模体, 为 三者具有相似催化机制提供了解释. 对一些具有“变异三联体” 的酶亦能用此功能基团三维模体给 予识别. 对蛋白质结构库的搜索结果充分展示了其在功能预测中的应用. 与其他三维模体搜索及 序列模体搜索的结果相比较表明, 功能基团三维模体是蛋白质功能区的更好的表示, 在蛋白质功 能预测中有更高的灵敏度. 关键词 功能基团三维模体 距离矩阵均方根偏差 概率 期望值 功能预测 蛋白质的序列 结构和模体(Motif, 包括序列模体和结构模体) 的比较是获取其功能信息 [1~3] 的重要手段 . 为了在远缘同源和趋同进化情况下仍能获取蛋白质的功能信息, 许多学者发 展了以残基为最小单位, 用残基的主链骨架(如 C 原子, 或是侧链的代表原子组成的空间结 [4~9] [4~9] 构来刻画蛋白质的活性部位的三维模体方案及其搜索方法 , 并用于基因的功能预测 和 蛋白质分子设计[10~12]. 然而, 有些情况下这类三维模体方案不能有效地对功能区进行刻画和 识别. 如胰蛋白酶 枯草杆菌蛋白酶 一些水解酶, 整体结构很不相似, 但具有相似的催 [6,7] 化机制, 其功能的结构基础是三联体, 为检测三维模体方案的可行性的很好例子 . 但最近 发现的很多三联体“变异体”, 如天冬酰胺酶中以 Lys 替代His 执行碱的功能, 以Thr 替代 Ser 执行亲核功能; 疥疮病链霉菌酯酶(streptomyces scabies esterase) 中不是由Asp 或Glu, 而是由 [13,14] 残基 Trp 的主链羰基执行酸的功能等 , 这些蛋白质不能用基于残基的三维模体方案加以 有效的识别. 另外很多实验表明, 除了三联体, 氧穴也是这些酶, 包括丝氨酸蛋白酶 脂酶以 [15] 及羧肽酶发挥功能的重要组成部分 . 氧穴一般由两个或多个氢键供体组成, 用于稳定催化 过程中酰化酶过渡