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附件2 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 省中医药科技计划 项目申请书 2008yA006 　　项目名称：温补肾阳法对哮喘小鼠骨髓CD34+细胞的干预研究 三、项目研究前景分析（包括国内外同类项目研究现状，市场需求情况，研究开发意义，可附主要参考文献） 支气管哮喘(哮喘)是一种以嗜酸粒细胞 (Eos)浸润为主的气道反应性炎症和以气道高反应性 (airway high reaction，AHR)为特征的疾病世界上约有1.6亿哮喘病患者，发病率趋势。发病机制尚未完全明。目前认为，气道炎症是哮喘AHR的基础，而Eos是其关键的效应细胞。Eos被激活后，能释放EOS阳离子蛋白(ECP)主要碱基蛋白(MBP)、血小板活化因子(PAF)和白三烯(LTｓ)等，还能促使肥大细胞释放组胺、5-羟色胺、LT及趋化因子，并建立“自身维持环” (serf-sustaining cycte)吸引更多EOS聚集到炎症反应部位—气道，从而形成一种周而复始的持续性(慢性)炎症反应，再释放ECP、MBP、PAF和缓激肽，这些细胞因子分布到气道，对气道黏膜上皮细胞产生毒性破坏作用，上皮成簇地脱落，将上皮细胞下的感觉神经末梢C纤维暴露，从而形成气道反应性增高。近年来着眼于嗜酸粒细胞在哮喘气道中的浸润和凋亡的研究较多，但关于哮喘骨髓嗜酸粒细胞分化的研究较少。 Eos来源于骨髓CD34+祖细胞。一般情况下，Eos祖细胞(Eos/B祖细胞)在骨髓分化成熟为Eos，后者在骨髓中存储数日后被释放至血循环，并在1h内进入组织[]。哮喘患者体内诱导CD34+细胞分化为Eos的刺激物增多，结果导致Eos从骨髓中释放增多，随后其在粘附分子等因子的作用下移出循环系统，并在其特异性的趋化物如Eotaxin等作用下向肺组织局部浸润。 IL-IL-5、IFN-γ等均可影响骨髓嗜酸粒细胞的分化、增殖及迁移研究表明，变应原吸入后5小时IL-3应答的嗜酸粒细胞祖细胞显著增加，变应原吸入后12～24小时IL-5应答的嗜酸粒细胞祖细胞显著增加，变应原吸入后48小时，骨髓IFN-γ水平也显著增加，说明变应原吸入后骨髓多种细胞因子水平以时间依赖的变化方式调节和控制着骨髓嗜酸粒细胞祖细胞的分化、增殖及迁移活动[]。其中IL-5是关键的嗜酸粒细胞生成因子。IL-5能特异作用于嗜酸粒细胞，不仅可远距离地作用于骨髓嗜酸粒细胞祖细胞促进其繁殖、分化，维持并延长成熟嗜酸粒细胞的生存期，引起嗜酸粒细胞趋化和黏附[]。GM-CSF是刺激骨髓嗜酸粒细胞分化、增殖和抗嗜酸粒细胞凋亡的细胞因子[]。此外，嗜酸细胞活化趋化因子Eotaxin也可在不依赖IL-3、IL-5、GM-CSF的情况下诱导嗜酸粒细胞从脐带血CD34+祖细胞的分化[]。信号转导子和转录激活子-5（STAT-5）也具有明显的促CD34+嗜酸粒细胞分化、增殖作用[]。现代研究发现哮喘动物骨髓CD34+祖细胞表明IL-5Rα及Eotaxin受体CCR3表达升高。 现代医学研究表明：糖皮质激素泼尼松、强的松可抑制哮喘小鼠骨髓内CD34+造血细胞的增殖分化及迁移至外周血。但哮喘治疗需坚持长期用激素，对人体副作用大。目前，西医尚无另外成药抑制哮喘骨髓Eos分化。因此，寻找一种代替激素能够降低哮喘骨髓Eos生成并且毒副作用少的药物，具有巨大的市场潜力。 而祖国医学治疗哮喘有上千年的历史，积累了丰富的临床经验，其中温补肾阳法是治疗缓解期哮喘的经典治法之一，毒副作用少。 现代医家对肾阳虚在哮喘发病中的作用也有深刻认识。柯新桥[]认为无论何时期，肾虚(尤其是肾阳虚)是本病最根本的病理机制，并提出防治哮喘发作当以补肾温阳纳气为要。沈自尹[]在用以温补肾阳药为主的温阳片治疗哮喘的基础上，发现肾虚为哮喘患者的基本体质。倪伟等[]通过对缓解期哮喘患者肾阳虚与气道炎症的研究表明肾阳虚是哮喘缓解期的主要病机。 实验研究也表明，温补肾阳法能对抗哮喘气道炎症，改善气道痉挛，调节有下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴等作用。如张炜等[]研究发现喘可治(巴戟天、仙灵脾等)可降低患者Eos绝对计数、IgE水平，消除气道炎症。张惠勇等[]通过实验发现喘可治(巴戟天、仙灵脾等)雾化吸人能通过影响IFN-γ和IL-4的含量来调节Th1／Th2细胞比例，纠正免疫失衡，抑制气道炎症。许建华等[]研究发现补肾阳(鹿角片、肉苁蓉、巴戟天、鹅管石、熟附片、肉桂)可使哮喘大鼠β2受体mRNA明显上升。还发现[]补肾定喘汤（鹿角片、肉苁蓉、巴戟天、鹅管石、熟地、山药、山萸肉、茯苓、丹皮、泽泻、熟附片、肉桂)能使肺组织过高的GR水平下降，可升高血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质（CORT)水平，兴奋垂体一肾上腺皮质系统。 温补肾阳法能使哮喘患者外周血或中Eos数目降低，但其降低Eos的机制尚