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STAT转录因子家族在医药化学中应用 信号转导子和转录激活子（STATs）是一个转录因子家族，它们对于细胞信号转导具有至关重要的作用，因此可以作为细胞渗透小分子来吸引靶蛋白。概述了STAT信号转导的基本内容、STAT家族中相关的单个因子在细胞信号传输和人类疾病中的作用及用来鉴别STATs小分子抑制剂的一般适用方法。 药物设计 抑制剂 小分子类肽 信号转导 转录因子 一、引言 信号转导子和转录激活子（STATs）是一个转录因子家族，它们的作用就是可以将细胞表面的信号传输到细胞核。目前为止已经确定有七个STAT家族成员，它们具有以下的共同特征： （1）具有一个氨基末端，参与控制蛋白质-蛋白质之间的相互作用，可以促使两个相联会的DNA转录二聚体形成四聚体； （2）一个螺旋-螺旋控制区域参与调节与其它蛋白质之间的相互作用； （3）一个DNA结合结构域； （4）一个连接域； （5）一个同源结构域2（SH2），促使STATs结合激活的受体和形成二聚体； （6）在C末端具有一个转录结合域。所有的STATs在SH2结合域和转录结合域包含一个保守的酪氨酸（Y），并且除了STAT2以外，它们在转录结合域都会具有一个丝氨酸（S）磷酸化位点。 A）STAT蛋白的一般结构。B）通过STAT简化的信号转导模型。彩色代码用于A）中的转录蛋白质结构域，N结构域、为了清晰表达，卷曲结构域和转录激活结构域被省略。经许可而部分改编。 STATs通过它们所具有的SH2结构域激活细胞因子受体和生长因子受体。通过配体诱导受体二聚体的作用，受体相关激酶JAKs使细胞因子受体的细胞质末端磷酸化，从而为STATs的SH2结构域创造结合位点。受体控制的STATs在SH2结构域的保守酪氨酸C末端被JAKs和酪氨酸激酶磷酸化。本身具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体也能够直接使STATs磷酸化。另外，STATs在有配体诱导信号存在的情况下，也可以被活化的Src和Ab1蛋白磷酸化。STATs的酪氨酸磷酸化是通过相互的磷酸化-SH2结构域的相互作用而进行诱导的；所以STAT二聚物移动到细胞核的位置，在那里它们可以通过结合特殊的DNA序列来调节基因表达。所以，STATs的内定位依赖于它们的活动状态，这就是STATs经常性的被称作是“潜在的细胞质”转录因子。至少在STAT1、STAT3和STAT4情况下，完全的转录潜力需要在转录的结构域中需要丝氨酸的磷酸化。更进一步说，成对的STATs二聚物与相邻的DNA位点通过它们的氨基末端结构相结合，从而促进了STAT DNA的结合，所以在某种启动子的作用下，可以促使更加高效率的转录的发生。 二、抑制STATs的方法 对于一个单个的STAT，具有亚型选择的小分子抑制剂在基因未变的系统中对于区分STAT家族成员复杂的生物活性来说是一个很有价值的工具。STAT信号抑制剂可以分成两类，一个是直接作用模型，一个间接作用模型。间接的STATs小分子抑制剂，也可以被认为是STAT信号抑制剂，不能够影响STAT（s），但是可以调节生物分子的或许能够调节生物分子的活性，进而对STAT（s）具有一个控制功能。相反，STATs的直接抑制剂能够相互作用，从而影响它们调节转录的能力。 三、STAT信号的间接抑制剂 这部分包括酪氨酸激酶活性的抑制剂，这些酪氨酸激酶可以在SH2结构域和转录域之间的保守的酪氨酸残疾末端激活STAT。烷基化靛玉红肟在乳腺癌细胞中通过抑制上游激酶活性的作用从而抑制STAT3的信号。 靛本身就是中国中药处方的一个组成成分，被用来治疗慢性粒细胞白血病和作为一种细胞周期素依赖性激酶的抑制剂。天然产物白藜芦醇具有相似的机制。其他的化合物通过未知的和推测的机制抑制STAT3的磷酸化。葫芦I（JSI-124；3）和其他的葫芦素家族成员都表现出具有抑制STAT3信号的作用。STAT3信号抑制剂NSC135075，是国际癌症研究中心（NCI）的一部分，刚开始的时候是作为葫芦素Q让研究人员所知晓，但最近NCI将其改为withacnistin，姜黄素，另外一种STAT3信号抑制天然产物，已经被确认为许多新信号通路的一种抑制剂。相类似的是，木兰醇是通过STAT3抑制信号，但也是通过NF-KB。特异性抑制剂，一种细胞周期素依赖性激酶抑制剂，可以抑制STAT5的磷酸化。有关STAT6的文章中的高通量筛选化学和以后的化学发展发现了一系列的取代氨基嘧啶-5?carboxamides，来作为STAT6信号抑制剂。能力最强的化合物AS1517499抑制IL4依赖的转录，由STAT6进行调节控制，IL-4在低的纳摩尔浓度条件下可以诱导小鼠脾脏细胞T细胞的TH2的分化，而这种化合物可以有选择性抑制I