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第五章 计算机辅助药物设计 16/03/2005 参考书 仇辍百等. 药物设计学. 北京: 高等教育出版社,1999, 11 陈凯先等. 计算机辅助药物设计—原理、方法及应用. 上海: 上海科学技术出版社, 2000, 10. 叶德泳等.计算机辅助药物设计导论. 北京：化学工业出版社, 2004, 1 徐筱杰等.计算机辅助药物分子设计.北京：化学工业出版社, 2004,7. 合理药物设计 依据生物化学、酶学、分子生物学、遗传学、信息学以及计算化学等学科的研究成果，针对这些基础中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他类源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子，以发现选择性作用于某种靶点的新药。 重大突破：计算机辅助药物设计 计算机辅助药物设计将合理药物设计的思路与方法计算机化，综合和借助多学科的先进技术、方法和成果，为合理药物设计提供强有力的基本工具和手段，离开计算机的辅助，合理药物设计是寸步难行的。 第一节 计算机辅助药物设计概述 Computer-Aided Drug Design（CADD） CADD是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭新技术，以数学、药物化学、生物化学、分子生物学、分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等学科为基础，以量子化学、分子力学和分子动力学等为理论依据，借助计算机数值计算和逻辑判断、数据库、图形学、人工智能等处理技术，进行合理的药物设计。 CADD的产生 1964年，Hansch建立定量关系，计算机开始介入药物设计领域－－－计算功能，非真正意义上的辅助 20世纪70年代， CADD产生－－－计算机科学的不断进步以及量子化学、分子力学、分子动力学与药学学科的渗透，使计算机科学中的数据库。图形学及人工智能广泛应用于药物分子和生物大分子的三维结构研究，为构象分析、二者作用模式认定、机理推测以及构效关系研究等提供了先进的手段和方法 20世纪80年代末特别到了90年代，由于生物大分子结构测定技术和计算机技术的进步，CADD快速发展，日益成熟－－－CADD已经从基础理论的研究开始过渡到实际应用的阶段，各种CADD参与设计的药物已经相继上市或进入临床研究阶段 国内－－中国科学院上海药物研究所和生物物理研究所、中国科学技术大学计算机分子设计实验室、北京大学化学系、北京军科院等 CADD的作用 大大加速了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人力、物力和财力，因为它从理论的角度出发，可避免以前研究中一定程度的盲目性，能进行直观的设计，指导人们有目的地开发新药 以美国Structure Bioinformatics Inc.(SBI)提供的数据为例，平均每个新靶点需筛选10万个化合物，传统药物设计命中率在0.1～0.01％，而以计算机辅助进行药物设计，其命中率可提高到5％～20％，可以减少99.9％的费用 应用CADD成功设计出新型药物的例子很多，eg：治疗青光眼的碳酸酶抑制剂多佐拉米（Dorzolamid）、HIV蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物扎那米韦（Zanamivir）等，而进入临床研究阶段的药物更多 第二节 CADD的理论基础 药物作用的分子药理学基础（受体学说） 受点： 也称结合位点，是配基和受体发生分子间相互作用而结合 的部位，有着十分复杂的作用和空间特征 诱导契合： Koshland认为结晶状态的酶受点形状与底物的形状不一定是互补的，在酶和底物相互作用时，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的诱导而发生构象的变化，产生互补性的契合，而且这种构象的诱导变化是可逆的。 如蛋白质大分子，为柔性结构，可通过自身的变化，开启或关闭与其他分子结合的部位，从而产生一系列的生物效应。 钥锁模型－－－刚性结构 药物和受体相互作用的因素： 疏水键、静电引力、氢键和螯合键－－主要结合力 静电斥力和立体位阻使药物和受体相互排斥 蛋白质所固有的三维结构，决定这些力的结合方式和结合能力 蛋白质分子中氨基酸残基维系着活性部位的特异性排列，尽管只有少数的氨基酸参与特异性结合，但是远离受点的基团在决定空间结构中也起一定的作用 药物的化学结构与生物活性的关系（SAR） 概念： 构效关系（SAR): 药物的化学结构和生物活性之间的关系－－－药物设计学的基础 药物效应动力学－－生物活性的变化使生物系统的状态发生改变 药物代谢动力学－－药物在生物系统内发生的位置上和分子结构上的变化 目的： 获得药物的生物活性与其结构间依赖关系的规律，以便能解析和认识药物的作用机理和作用方式，预测某一化合物的生