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益赛普临床研究及进展 北京协和医院 风湿免疫科 张奉春 教授 类风关的药物治疗 NSAIDs 传统DMARD 生物制剂 单克隆抗体类药物的发展阶段 第一代：1975年开始问世，为鼠源性单克隆抗体 第二代：1984年问世人-鼠嵌合性抗体 第三代：人源性单抗产品也相继诞生 第四代：1988年转基因技术生产的全人化单克隆 抗体 特征比较 抗体药物研发趋向 研究与应用新的靶点 抗体的人源化 抗体药物的高效化 抗体药物分子的小型化 具有抗体功能的融合蛋白 RA管理概况 益赛普 全人肿瘤坏死因子拮抗剂 益赛普 Etanercept适应症（美国 FDA 批准） 1998 类风湿关节炎 （2005 中国） 1999 幼年型类风关 2002 银屑病关节炎 2003 强直性脊柱炎 (已报批） 2004 银屑病 (已报批） 美国类风关治疗指南（2002年修订） 常用的DMARD 羟氯喹(HCQ) 柳氮磺吡啶(SSZ) 甲氨蝶呤(MTX) 来氟米特 Etanercept(益赛普） infliximab。 TNF拮抗剂比较 循证医学证据分级 “Etanercept” 循证医学证据 比较益赛普和甲氨喋呤单独治疗活动性类风湿关节炎的随机、双盲、多中心临床试验 试验设计 益赛普起效迅速 疗效优于甲氨蝶呤 益赛普治疗后临床指标变化的百分率 治疗前后的细胞因子水平 益赛普治疗前后 实验室指标变化的百分率 安全性 严重不良事件 肾功能检查 结 论 益赛普治疗可以降低RA患者血清中TNF-a、INF-g、IL-1b、IL-6的水平，同时升高IL-10水平 在抑制了Th1型细胞因子的同时，增强了Th2型细胞因子的效应，从而改善RA的病情。 结论 益赛普用于治疗中重度RA，具有良好的安全性和显著的疗效 在前12周治疗期间益赛普较MTX起效快,效果更明显 益赛普治疗强直性脊柱炎的有效性和安全性多中心临床试验 试验设计 主要疗效指标 第6周时达到ASAS20改善程度的受试者比例 ASAS 20的定义：患者在以下方面中至少有3项有20%的改善，或者改善幅度至少有10个单位（VAS评分）： 1) 病人的总体VAS评分； 2) 病人评估的夜间背痛和总体背痛VAS评分； 3) BASFI（Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index）： 4) 炎症反应：BASDAI中最后2项和晨僵有关的VAS平均得分。 次要疗效指标 治疗第12周时达到ASAS临床显效标准的受试者比例 与基线相比BASDAI改善分别达到20%、40%和70%的患者比例 与基线相比BASFI 夜间痛VAS评分 血沉（ESR） C反应蛋白（CRP） 结 果 ASAS 20 治疗6周后BASDAI评分改善程度 益赛普改善病情 脊柱活动程度 夜间和总体背痛 关节压痛、肿胀数和程度 肌腱末端指数下降 血沉和CRP下降程度 不良反应发生率 全部不良反应的发生率 结 论 益赛普用于治疗强直性脊柱炎具有良好的安全性和显著的疗效 益赛普能迅速减轻患者的症状和体征，提高患者的功能、活动范围和生活质量 具有起效时间更迅速、治疗效果明显，安全并且毒性反应小的特点 远期疗效与安全性 不使用其他DMARDs情况下类风关病人长期应用Etanercept的疗效与安全性 Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006 方法 瑞典、德国、法国、西班牙、比利时、美国多中心研究 549 例其他DMARDs疗效不佳的RA病人 为期5年的开放性试验 etanercept 25 mg 2次/周, 3年后 ACR20,50,和70分别为78%,51%,27% 疾病活动分数（DAS） 血沉和C-反应蛋白 安全性 无中枢脱髓鞘病变和严重血液病的报道 严重感染和肿瘤发生率保持不变 临床的治疗个案或初步观察 研究进展： Crohn病： 多肌炎： Wegener肉芽肿： 成人Still病： 干燥综合征 巨嗜细胞激活综合征： 骨髓增生异常综合征： 坏疽性脓皮病： 免疫介导的耳蜗前庭疾病： 红斑狼疮（SLE）： 白塞病（Beh?et） 益赛普总结 独特的生物靶向治疗，提供全新治疗理念 全人化单克隆抗体，免疫原性低，具有良好的耐受性 显著改善关节肿痛、晨僵，提高生命质量 早期应用，阻止关节破坏，降低致残率 与甲氨喋呤对比：起效迅速，疗效显著，肝脏、胃肠道副反应减轻 与甲氨喋呤联用，疗效更佳 安慰剂 益赛普 ─────────────────────── 注射部位反应