EpacRap1信号通路在急性肺损伤中作用的研究进展.PDF

·６８０· 中国药理学与毒理学杂志２０１２年１０月第２６卷第５期　ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ，Ｖｏｌ２６，Ｎｏ５，Ｏｃｔ２０１２ Ｅｐａｃ／Ｒａｐ１信号通路在急性肺损伤中作用的研究进展 １ ２ １ 汪雪峰 ，陈思煜 ，陈　锋 （浙江中医药大学第二临床医学院１．药剂科，２．放射科，浙江 杭州 ３１０００５） 　　摘要：急性肺损伤（ＡＬＩ）中炎症信号通路的失调控以及炎症因子平衡紊乱是其发生和发展的重要原因。能直接被ｃＡＭＰ 活化的交换蛋白（Ｅｐａｃ）在调节肺部气道炎症和细胞增殖方面是一个新的效应器，新的关于ｃＡＭＰ依赖性蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ）非 依赖性通路研究表明，ｃＡＭＰ／Ｅｐａｃ／Ｒａｐ１信号通路参与并行使许多类型细胞的功能，包括细胞分泌、细胞间黏附和连接、细胞 凋亡、细胞增殖和分化等。ｃＡＭＰ能通过Ｅｐａｃ／Ｒａｐ１信号通路参与ＡＬＩ的发病过程，Ｅｐａｃ／Ｒａｐ１信号通路是ＡＬＩ防治的潜在靶 点。本文综述Ｅｐａｃ／Ｒａｐ１信号通路在肺部相关炎症及急性肺损伤中作用机制的国内外研究进展。 关键词：急性肺损伤；鸟嘌呤核苷酸交换因子类；气道炎症；环磷酸腺苷 中图分类号：Ｒ９６７　　文献标志码：Ａ　　文章编号：１０００３００２（２０１２）０５０６８００４ 　　ＤＯＩ：１０．３８６７／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００３００２．２０１２．０５．０１５ 　　急性肺损伤（ａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ，ＡＬＩ）／急性呼吸窘迫综合 微血管内皮的直接损伤作用对疾病的发生也起到重要的作 征（ａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｔｒｅｓｓｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＲＤＳ）是一类临床常 ［４］ 用。Ａｎｊｕｍ等 研究发现，ＬＰＳ诱导的肺微血管内皮细胞单 见危重症，严重威胁重症患者的生命，病死率极高，达３０％～ 层通透性增高与Ｆ肌动蛋白解聚密切相关，并且使肺肾上腺 ［１］ ５０％ 。引起ＡＬＩ的原因多种，其中以脓毒症、重症肺炎和 素受体出现明显下调，显示ＬＰＳ对肺微血管内皮细胞有直接 严重创伤等为最主要原因。有研究表明，菌血症或脓毒症患 ［５］ 的损伤作用。Ｏｋａｊｉｍａ等 发现肺血管内皮细胞可被直接激 者ＡＲＤＳ的发生率为１８％～３８％，但病死率却高达９０％，是 活，通过产生氧化亚氮和前列腺素，调节炎性反应而损伤肺 ［２］ 引起 ＡＲＤＳ死亡的主要原因之一 ；同时，脓毒症休克中 组织。ＬＰＳ刺激３０ｍｉｎ后，即可观察到内皮细胞收缩，胞膜 ＡＲＤＳ的发病率为３７％，脂多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，ＬＰＳ）达 皱缩，细胞间连接松解，间裂形成，通透性增加。这种微血管 到检测水平的患者５１％出现ＡＲＤＳ，而低于检测水平的患者 通透性的增加出现在炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒ 只有２６％发展为ＡＲＤＳ，提示血中ＬＰＳ水平决定ＡＲＤＳ发生的 ｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）、白细胞介素 １（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１，ＩＬ１）的 危险性，ＬＰＳ是引起ＡＬＩ／ＡＲＤＳ的重要致病因子。 血浆峰值及黏附分子表达之前。可见，ＬＰＳ可直接损伤肺泡 ＡＬＩ致病因素多样，发病机制复杂。作为多种ＡＬＩ致病 毛细血管屏障引起 ＡＬＩ／ＡＲＤＳ的发生。 因素的共同通路，肺损伤过程中的炎症反应失调控在ＡＬＩ疾 细胞内炎症信号通路的激活是ＡＬＩ炎症反应的核心事 ［３］ 病发生、发展过程中的关键性作用已经得到公认 。随着 件，炎症信号通路的失调控以及炎症因子平衡紊乱则是ＡＬＩ 失控的炎症反应引发多器官功能紊乱综合征理论的出现，对 发生和发展的重要原因。目前发现ＡＬＩ发病过程中的多种 ＡＬＩ的认识转向对炎症发生、调控，参与炎症的炎症细胞和 理化因素