Hedgehog信号通路与肝损伤可能的药物作用靶点-中国药理学通报.PDF

·４６０· 中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１４Ａｐｒ；３０（４）：４６０～４ 网络出版时间：２０１４－３－２１１７：３０　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１７３０．００５．ｈｔｍｌ Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路与肝损伤：可能的药物作用靶点 １ １ １ １ １，２ １，２ 连娜琦 ，吴夏飞 ，陆春风 ，张　峰 ，陆　茵 ，郑仕中 （１．南京中医药大学药学院药理学教研室，江苏 南京　２１００２３；２．江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京　２１００２３） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１４．０４．００５ 起的炎症反应以及血管重塑过程等。本文就近年来 Ｈｈ信 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１４）０４－０４６０－０５ 号通路参与肝损伤修复反应的机制研究作一综述，并对其可 中国图书分类号：Ｒ０５；Ｒ３２２．４７；Ｒ５７５；Ｒ５７５２ 能的药物作用靶点进行展望。 摘要：刺猬（ｈｅｄｇｅｈｏｇ，Ｈｈ）信号通路是一条与成骨相关的信 １　Ｈｈ信号通路 ［６］ 号通路。在胚胎发育期间，它调控祖细胞的生长和分化及各 Ｈｈ信号通路 由Ｈｈ蛋白、靶细胞膜上两种蛋白受体 组织的形成。当肝脏受到损伤后，这条信号通路被激活。活 （Ｐａｔｃｈｅｄ，Ｐｔｃ）和（Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ，Ｓｍｏ）及 ３种锌指转录因子 化的Ｈｈ信号通路参与肝损伤修复反应的多个方面，包括肝 （Ｇｌｉ１，Ｇｌｉ２，Ｇｌｉ３）组成。哺乳动物中存在３种 Ｈｈ的同源基 祖细胞的增殖，肌成纤维细胞的转化与生成，肝脏多种细胞 因（ＳｏｎｉｃＨｅｄｇｅｈｏｇ，ＳＨＨ）、（ＩｎｄｉａｎＨｅｄｇｅｈｏｇ，ＩＨＨ）和（Ｄｅｓｅｒｔ 的凋亡，与肝损伤引起的炎症反应以及血管重塑过程等。该 Ｈｅｄｇｅｈｏｇ，ＤＨＨ），它们分别编码 Ｓｈｈ、Ｉｈｈ和 Ｄｈｈ蛋白。Ｈｈ 文将对近年来Ｈｈ信号通路参与肝损伤修复机制的研究及 蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域（ＨｈＮ） 可能的药物作用靶点作一综述，旨在为抗肝纤维化的研究提 及羧基端结构域（ＨｈＣ），其中ＨｈＮ有 Ｈｈ蛋白的信号活 供新的视角和治疗靶标。 性，而ＨｈＣ则具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功 能。Ｈｈ信号转导受靶细胞膜上两种跨膜蛋白控制。正常情 ［７］ 关键词：Ｈｈ信号通路；肝损伤；修复反应；肝纤维化；机制研 况下 ，驱动蛋白样分子（Ｃｏｓｔａｌ２，Ｃｏｓ２）、丝／苏氨酸激酶 究；治疗靶标 （Ｆｕｓｅｄ，Ｆｕｓ）、丝／苏氨酸激酶抑制因子（Ｓｕｆｕ）及 Ｇｌｉ，然后以 Ｇｌｉ为主形成了一个大的Ｃｏｓ２复合物锚定于微管上。定位 　　肝损伤是肝纤维化发生的第一步，当肝脏受到病毒、药 于细胞内小泡的Ｓｍｏ，可通过Ｈｈ－Ｃ端直接与Ｃｏｓ２蛋白复 物、酒精等致病因素的损伤后，引发多种肝细胞参与的肝损 合物作用，Ｐｔｃ与 Ｓｍｏ结合，Ｓｍｏ活性被抑制，此时下游的 伤修复反应，其理想状态是受损的肝脏上皮细胞被新生健康 Ｈｈ信号的终端传递者 Ｇｌｉ蛋白在蛋白酶体内被截断，并以 的上皮细胞替代