1药物化学-药物代谢和变质反应.ppt

第四章 药物代谢和变质反应 药物或毒物（外源性物质）进入体内，大多经酶的催化进行化学变化，成为水溶性化合物排出体外。在一系列化学转化中，有的代谢产物具有高度活性(包括毒性)的化合物，有的产物不具活性，有毒化合物转化为无活性的化合物，便产生解毒的效果。这是人体的自我保护能力，长期的进化结果。 药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。 主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。 药物的代谢反应类型 Ⅰ相反应 （官能团化反应）:反应中，引入极性大的官能团，极性增大 Ⅱ相反应（结合反应） ：药物代谢中，经过Ⅰ相反应即水解、氧化和还原等生物转化后的药物分子，如尚不能排出体外，还有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合，产物多失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄。这一过程称为结合反应。 药物代谢的研究意义 药物代谢对药物的作用，副作用，毒性给药剂量，给药方式，药物作用的时间和药物相互作用等，有较大甚至是决定性的影响。 药物代谢的研究对合理使用现有的药物有重大的意义，也是新药研究和开发中必不可少的工作。 第一节 官能团化反应 氧化 还原 水解 一 氧化反应 药物代谢中的氧化反应，主要通过氧原子的引入，形成羟基或氧化物 ，使分子的极性和水溶性增大，或改变原有的官能团使成为极性更大的基团，新形成的羟基和羧基等易和内源性的葡萄糖醛酸等结合成水溶性更大的代谢产物而排出体外。水溶性的增加多使药物的药效降低或消失，并有利于排泄。 大多数结构类型的药物在代谢中都要经过氧化反应，反应都是在各种氧化酶的催化下进行的。 氧化酶系 氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素P-450为主体的双功能氧化酶系，是对多种结构类型的外源性药物进行生物氧化的主要代谢酶系。 非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和胺氧化酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选择性。 芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，芳环的电子云密度减小，羟基化反应就不易发生. 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢反应多发生在电子云密度较大的环上。 举例：如卤代苯和多环芳烃的环氧化物较稳定，为活性中间体，易和具有活性亲核基团的蛋白质和核酸等大分子共价键合，是产生毒性反应的分子基础，在一定条件下可致癌或引起肝坏死。 胎儿和新生儿缺乏结合代谢酶系，对环氧化物的解毒无能为力。故孕期和哺乳期妇女用药，要避免使用能产生环氧化物等活性中间体的药物，以免毒害胎儿和新生儿。 含芳杂环的化合物，也易在环上发生羟基化 2 烯烃的氧化 烯烃可以代谢氧化成环氧化物。环氧化物为活性中间体，可与水结合成二醇，而不与生物大分子结合。 举例：如己烯雌酚的代谢物中就有环氧化物。 3脂烃的氧化 长链烷基常在空间位阻较小的链末端发生氧化，生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。 4 脂环烃的氧化 5胺类药物的氧化 含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物在体内的代谢方式复杂，产物较多，主以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化作用和脱氨基等途径代谢。 叔胺易发生N－氧化，形成N－氧化物。 举例：如氯丙嗪约有34%代谢为N-氧化物。 伯胺和仲胺发生N-氧化后，生成N-氧化物可转化成N-羟基化合物。脂肪族伯胺常发生氧化脱胺反应。 举例：如苯丙胺在微粒体酶系催化下氧化脱胺反应。 醇和醛的氧化 醇和醛在非微粒体酶系的催化下氧化成相应的醛和羧酸。 举例：如维生素A的代谢。 伯醇经脱氢酶的催化代谢转化为醛化合物。 甲醇脱氢后为甲醛，后者有高度活性，可与体内有关生命活动的氨基化合物缩合，因而有很高毒性，从而有致命或致盲的毒性。 乙醇代谢转化为乙醛。乙醛的化学活性或毒性虽不及甲醛，但可与儿茶酚胺、氨基等活性化合物缩合，从而产生焦虑，烦燥等毒性症状。例如乙醛与色胺或色氨酸缩合形成环状化合物四氢哈尔满(tetrahydroharmane)。 其他氧化反应 药物分子结构中的氮、氧和硫等杂原子上的烷基，在代谢氧化中，烷基的α氢和氧形成羟基，使胺类生成甲醇胺，醚类生成偕二醇，二者都不稳定，C－N键或C－O键分别断裂而脱去烷基。 含硫化合物的氧化途径：三种s-脱烃基化，脱硫和s-氧化 二 还原反应 药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇，芳香硝基和偶氮化合物可以还原为芳伯氨基，以及卤代化合物还原脱卤是机体处置外源化合物的又一代谢方式。转化形成的羟基和氨基，可以进一步与内源性物质结合成水溶性更大的代谢物，以利于排泄。 也有一些药物经过还原后而具有药理作用。 药物分子结构中卤代化合物还原脱卤 药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳伯氨基 举例：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生成具有芳伯氨基