拉氧头孢钠的合成.docxVIP

化学试剂2012年7月化学试剂，2012，34(7)，654—656；672拉氧头孢钠的合成米国瑞，张月成，赵继全+(河北工业大学化工学院，天津300130)摘要：拉氧头孢母核经四氮唑巯基取代、甲氧化、侧链裂解得到7卢-氨基一7a一甲氧基-3·(1-甲基一5一四唑基)硫甲基一l一氡杂 去硫杂-3．头孢烯．4．羧酸二苯甲酯，再经酰化、脱羧酸保护基、成盐反应制得目标化合物，总收率约30％，纯度为97．2％。 关键词：拉氧头孢钠；拉氧头孢；氧头孢烯；抗生素中图分类号：0626．2文献标识码：A 文章编号：0259·3283(2012)07-0654-03拉氧头孢钠(Latamoxef disodium，1)，化学名 为7．[[(2R)-2一羧基．2．(4．羟苯基)乙酰基]氨 基】-7·甲氧基-3·[[(1-甲基-1H一四氮唑．5．基)硫]甲基]一8一氧一(6R，7R)巧一氧一l-曙唑双环[4．2．0]乙■．NL．$tOt一一饥尽旷枷r_7丫’辛-2一烯．2．羧酸二钠盐，是20世纪80年代由日本盐野义制药研究所研发的新型半合成氧头孢烯类 抗生素，具有抗菌谱广、杀菌作用强以及对口．内一一瓢a矿一丫化合蕾5酰胺酶高度稳定等优点，同时还具有血药浓度高、组织分布广、对细胞外膜和组织穿透力强等优良的临床药理特点。～H随着专利和行政保护的到期，国内多家单位已对其合成进行研究，但尚无结果见诸报道。国H：咸OMe／一”—L抒r丫“外主要是盐野义制药研究人员对拉氧头孢的合成5 e02傩Phl-进行了报道，但对合成步骤描述不详¨ 。根据文警轧。夸=二全复竺．献总结，由拉氧头孢母核(2)合成拉氧头孢钠(1)存在两条路线。两者区别在于路线且中化合物2emcm～k6 先与甲硫四氮唑反应后再上7-位甲氧基的，而路线b则是先上7·位甲氧基后再与甲硫四氮唑反眦％应。文献报道多按路线b来合成¨,s．Lgl，但是，实cF．C00艇验表明由路线b合成得到的中间体5的纯度和收 率都很低。我们通过对文献[I，4，5，7-9]总结，确 定了按路线a由化合物2合成化合物I，并在具异辛酸钠 体实验中做了相应的改进，结果证明路线a较路线b更好。本文报道按路线a由化合物2为起始 原料合成化合物I的结果：首先，化合物2与甲硫 四氮唑钠反应生成中间体7a-苯甲酰胺-3-(1．甲收翔日期：20iI—ll,04作者简介：米国瑞(1984·)，男。河北邢台人，硬士生．主要从化合物i的合成路线事药物及药物中问体的台成。Route for the synthesia of latamoxef disodium通讯作者：赵维全，E·mail：2bdojq曰hebut．edu．ca。万方数据第34卷第7期 米国瑞等：拉氧头孢钠的合成 655基_5一四唑基)硫甲基-1-氧杂·3·头孢烯4．羧酸二 205℃)。1HNMR(CDCI，)，占：3．77(8，3H)；4．20 苯甲酯(3)；化合物3先经次氯酸叔丁酯氯化，再 (s，21-t)；4．57(s，2H)；4．90(d，1I-I，歹=7 Hz)；5．0 与甲醇锂发生反应得甲氧基化中间体邛一苯甲酰 (s，lH)；6．93(s，1H)；7．2—7．9(m，161-1)。胺．7a-甲氧基-3-(1·甲基-5·四唑基)硫甲基-1一氧1．2．2化合物5的合成 杂．3一头孢烯．4．羧酸二苯甲酯(5)；化合物5用五 将22．0 g(37，8 ret001)化合物3溶于330 mL 氯化磷．吡啶脱氨基保护基得中间体邛一氨基-7无水二氯甲烷中，N：保护下，一55℃加入8．40 甲氧基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基一l-氧杂去硫mL(75．6 mm01)t-BuOC!，同温下反应直至液相监 杂-3一头孢烯4-羧酸二苯甲酯(6)；化合物6与拉 测化合物3的转化率达70％以上，然后滴加入 氧头孢7-位侧链酸反应得中间体7／3·(口-对-甲氧37．0 mL(2 mol／L)LiOble甲醇溶液，液相监测氯 苄氧甲酰．a一4-对一甲氧苄氧苯基乙酰胺基)-7a-甲 化中间体转化完全，然后用冰乙酸凋至pH 7。然氧基．3-(1一甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫杂一 后将反应液倾入120 mL0℃10％Na2S20，液中，3．头孢烯一4．羧酸二苯甲酯(8)，化合物8用三氟 搅拌20 mirt。静置分液，水相用二氯甲烷萃取 乙酸一苯甲醚脱羧酸保护基得7口一(a一对一羟苯基-住一 (20 mL×2)，合并有机相。依次用2 mol／L HCI、 羧乙酰胺基)-70r-甲氧基一3-(1·甲基-5一四唑基)硫5％INaHCO，、水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干 甲基．1．氧杂去硫杂-3-头孢烯_4一羧酸(9)，化合物 燥。过滤、滤液减压蒸干，剩余物用乙醚重结晶，9与异辛酸钠