肝细胞药物转运体研究进展.docxVIP

朱蓉，马越鸣（上海中医药大学中药学院，上海201203）摘要：肝细胞药物转运体包括摄取转运体和外排转运体，可影响药物在肝的分布和清除过程。肝细胞药物转运体包括有机阴离子转运体、有机阳离子转运体、有机阴离子转运多肽和钠离子/牛磺胆酸共转运多肽4个转运体家族的肝细胞摄取转运体，以及多药耐药蛋白、多药耐药相关蛋白、乳癌耐药蛋白和胆盐外排泵4个转运体家族的肝细胞外排转运体。肝细胞转运体的主要研究方法包括基因敲除动物、离体肝灌流、肝切片、原代肝细胞和转染细胞等，肝细胞药物转运体研究在药物组织分布、相互作用及药物毒性研究中得到较多的应用。关键词：肝细胞；药物；转运体中图分类号：R969.1文献标志码：A文章编号：1000-3002（2014）05-0806-07ＤＯI：10.3867/j.issn.1000-3002.2014.05.020肝是药物、外源性异物及内源性物质在体内进行生物转化的主要场所。药物经血流（包括肝动脉和门静脉）进入肝血窦后，除经简单扩散外，还可由摄取转运体介导进入肝细胞，在细胞内完成药物代谢，再由位于肝血窦侧或胆管侧的外排转运体介导排出肝细胞，返回至血液或排泄至胆汁中完成药物在肝的清除过程。肝细胞转运体受到疾病、种属和基因多态性等多方面的影响［1-3］。研究肝细胞药物转运体在阐释药物体内过程、药物药效或毒性的物质基础、药物相互作用等方面均具有重要作用，在指导新药研发和临床合理用药方面具有重要意义。有机阳离子转运体（organiccationtransporters，OCT）、有机阴离子转运多肽（organicaniontrans-porterpolypeptides，OATP）和钠离子/牛磺胆酸共转运多肽（Na+-taurocholatecotransportingpoly-peptide，NTCP）。以上转运体家族由可溶性载体（solutecarrier，ＳＬＣ）基因家族编码，并不涉及ATP-结合盒式蛋白（ATP-bindingcassette，ＡＢＣ）基因家族，也就是说以上转运体转运过程不直接需要ATP提供能量。１.１.１有机阴离子转运体OAT由ＳＬＣ22A基因家族表达。肝组织中主要为OAT2，由ＳＬＣ22A7基因表达。据报道，ＳＬＣ22A7基因型并不是影响OAT2表达水平的主要因素［7］。有研究者提出，OAT2的基因表达由肝细胞核因子-4α控制，而胆汁酸在疾病状态下的改变可改变肝细胞核因子-4α，从而改变OAT2的表达［8］。已有研究发现，酗酒引起的酒精性肝病能使OAT2表达显著降低［9］。OAT2的底物一般为亲水小分子的有机阴离子化合物，底物尚未归类出具有OAT亲和力的特殊结构。１肝细胞转运体的分类和底物特点１.１肝细胞摄取转运体肝细胞摄取转运体主要分布于肝血窦侧细胞膜上，介导肝对外源性化学物质的摄取，影响药物在肝组织的浓度，进而可能影响药物的代谢和排泄［4-6］。肝细胞摄取转运体主要包括4个转运体家族，有机阴离子转运体（organicaniontransporters，OAT）、［10］前列腺素F2α是OAT2的高亲和力底物，研究中常以之为抑制剂，抑制OAT2。其他的药物如5-氟尿嘧啶、红霉素和别嘌醇等均已被证实为OAT2底物。１.１.２有机阳离子转运体OCT同OAT一样，由ＳＬＣ22A基因家族表达，主要分布于肝和肾组织。其中OCT1与OCT3主要分布于肝，OCT2主要分布于肾。OCT1和OCT2的底物存在重合。据报道，胆汁淤积状态和基因水平能影响肝组织OCT1和OCT3的表达［11］，但OCT1和OCT3在肝癌状态下表达减少，基金项目：国家自然科学基金；高等学校博士学科点专项科研基金（20113107110005）；“085”一流学科建设科技创新支撑计划：引导创新计划（085ZY1205）作者简介：朱蓉（1987-），女，硕士研究生，主要从事中药药代动力学研究，E-mail：qinglingr@，Tel：（021马越鸣（1959-），女，教授，博士研究生导师，主要从事中药药代动力学研究。通讯作者：马越鸣，Tel：（021E-mail：mayueming117@126.com·807·中国药理学与毒理学杂志2014年10月第28卷第5期ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏ，Vol28，No5，Oct2014且对肝癌预后有重要意义［12-13］。在慢性丙肝肝纤维化进程中OCT1表达减少［14］。临床研究发现，利福平可提高OCT1mRNA水平［15］。OCT1和OCT2的底物主要是亲水小分子的有机阳离子化合物，其底物分子质量跨度较大［16］。临床应用广泛的西咪替丁、二甲双胍和维拉帕米等均是其底物。其中西咪替丁是研究中常用的OCT抑制剂。OCT3的转