2013诺贝尔生理学奖深度解读.docVIP

【2013诺贝尔奖】生理学奖深度解读：囊泡运输，细胞的“物流系统” 一个细胞就好比一个人类社会。人类社会有多复杂，细胞活动就有多精妙。在日常生活中，我们需要进行有效率的生产生活，就必须有效率地调配生产资料与生活资源——因此，我们需要建立周密有效、安排得当的物流系统。细胞也一样，基因的表达产物需要定位到不同的地点行使功能：膜蛋白需要奔向自己的靶位点、胰岛素需要分泌出细胞外、神经递质需要扩散到下一个神经细胞……要在正确的时间把正确的细胞货物运送到正确的目的地，细胞的物质转运机制之精妙，比无数物流师呕心沥血的杰作都更胜一筹。而囊泡运输（vesicle trafficking），正是这一机制的重要组分。 2013年诺贝尔生理学或医学奖于10月7日颁布。图片来源： 昨天，2013年诺贝尔生理学或医学奖被授予发现囊泡转运机制的詹姆斯·罗斯曼、兰迪·谢克曼和托马斯·聚德霍夫3位科学家。今天，让我们来看一下，大自然的物流师究竟是如何运筹于帷幄之中，决胜于细胞内外的呢？ 细胞中包括蛋白质在内的大多数分子都太大了，以致于不能直接穿过细胞中的膜结构。于是，这些分子的运输需要依赖一种叫囊泡的细胞结构——这种有膜包被的小型泡状结构能够将待运输的分子包裹起来，送到目的地去释放掉。可以想象，这种泡状的“集装箱”在运送细胞货物的过程中是极为重要的装备。因此，在细胞中，尤其是在细胞质膜、内质网以及高尔基体中，囊泡的形成是持续不断的。这些“集装箱”一旦被生产出来就马上投入使用，带着它们的货物奔向细胞内或细胞外的目的地。囊泡之所以能够完成转运任务，是因为囊泡的膜与细胞质膜以及细胞内膜系统的组成成分是相似的，能够通过出芽的方式脱离转运起点、通过膜融合的方式归并到转运终点。 囊泡转运过程的第一步是膜通过出芽方式形成一个囊泡。囊泡的外表面被蛋白包被。通过改变膜结构的构象，这些蛋白将促使囊泡形成。这些囊泡被分成披网格蛋白小泡、COPI被膜小泡以及COPII被膜小泡三种类型。披网格蛋白小泡穿梭于外侧高尔基体和细胞质膜之间，COPI被膜小泡则主要介导蛋白质从高尔基体运回内质网。COPII被膜小泡则介导非选择性运输。利用无细胞反应，兰迪·谢克曼成功分离了COPII复合体，并首次纯化了跨细胞器转运的囊泡。利用一系列研究成果，谢克曼最终发现了囊泡转运机制。 三类囊泡运输通路的示意图，箭头指示囊泡运输方向。红色：COPI被膜小泡；绿色：COPII被膜小泡；深蓝色：披网格蛋白小泡；ER：内质网；Golgi：高尔基体；Endosome：内体；Multivesicular body orlysosome：多泡体或溶酶体。图片来源： 三种囊泡介导不同途径的运输，分工井井有条。在“细胞码头”中，这些“集装箱”的吞吐量是惊人的。在培养的成纤维细胞中，光是从细胞质膜上脱离下来的披网格蛋白小泡，每分钟就大约有2500个之多。然而，光有足够多的箱子装载货物显然是不够的。在这种熙熙攘攘的细胞环境下，囊泡转运系统的运作不但要有条不紊，更要及时高效。为了让囊泡朝着正确的方向前进，细胞会布置坚固的微丝和微管为囊泡构筑“快速运输通道”。在这些细胞骨架之上，一些特别的分子马达，如动力蛋白和驱动蛋白会背负着囊泡的一步一步向目的地迈进。分子马达与装载特定货物的囊泡之间是严格配对的，一些类型的囊泡甚至可以配备“飞行器”级别的运输动力。 附着在微管之上的分子马达示意图。Dynein：动力蛋白；Kinesin：驱动蛋白；Vesicle：囊泡；Microtubule：微管。图片来源： 有了箱子，也有了车子，剩下的问题，就是将货物准确地送到目的地了。细胞物流的精髓便在于精确地转运和投放货物。要实现这一点，膜融合的过程就不能出现半点差池。囊泡与靶位点膜结构的融合过程包括两个事件：首先，囊泡必须特异性地识别目标膜。例如运输溶酶体酶的囊泡就只能把货物转运到溶酶体。其次，囊泡必须与目标膜发生融合，从而释放内容物。 经过大量研究，科学家们已经建立了一个囊泡膜融合模型。模型中，囊泡与靶位点之间的相互作用由独特的跨膜蛋白介导。詹姆斯·罗斯曼和同事提出了SNARE假说：他们发现动物细胞融合需要可溶性蛋白NSF以及可溶性NSF附着蛋白SNAP的参与。NSF蛋白和SNAP蛋白能够介导不同类型的囊泡的膜融合过程，这意味着它们本身没有特异性。因此，罗斯曼假设，膜融合的特异性是由SNAP受体蛋白，也就是SNARE提供的。按照他的假设，每一种运输囊泡中都有一个特殊的V-SNARE标志，能够与目标膜上的T-SNARE相互作用。只有接触到相互对应的位点，囊泡和目标膜才会形成稳定的结构进行融合。除了SNARE蛋白之外，膜融合还需要Rab蛋白的参与，在不同的囊泡转运过程中行使功能的Rab蛋白超过30种。这些蛋白能够结合GTP并将GTP水解，从而改变自己的构型，帮