手性药物制备技术 05.ppt

现代制药工艺学  ——手性药物制药技术 基本内容 一、手性药物概况 二、手性基本知识 三、手性药物的构型与药物活性 四、手性药物的制备技术 1. 天然提取法 2. 拆分法 3. 手性库方法 4. （化学）不对称合成法 5. 生物酶法 绪论： 关注手性药物 手性药物的研究与开发已成为当今世界新药发展的战略方向和热点领域。 目前世界上正在积极开发的1200多种新药中，手性化合物有820种，其中单一异构体有612种。 处于??/???期临床试验的药物中，80%是单一异构体。 据预测，到2005年，全球上市的化学合成新药中约有60%为单一异构体药物。 表1. 手性药物销售情况 手性药物迅猛增长的时代已经来临！ 迅速增长的市场需求刺激了手性药物的研究与开发，而手性新药的不断出现正在改变着化学药品的构成和发展方向。 “反应停” (沙利度胺，thalidomide) 事件 美国FDA手性药物指导原则 1992年，FDA发布了手性药物的指导原则。规定所有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。 另外，FDA还规定已批准的消旋体药物的单一异构体为新化学实体(NCE)，这使得单一异构体的开发商将获得5年市场独占权，更加激发了单一异构体开发的热情。 世界各大制药公司的应对策略 外消旋转化、上市药物组合物、开发新型手性单一异构体药物，手性药物成为制药公司谋求利益和提升地位的工具。 消旋体转换(racemic switching) Astra公司，抗溃疡药奥美拉唑(Omeprazole) 的开发 Sepracor公司 对其它公司的药物进行转化； Eli Lilly公司的抗抑郁药氟西汀(fluoxetine)，每年销售额在26亿美元以上。消旋体物质成分专利2003年12月到期。 上市药物组合物(marketing drug combination) 将一种老药与一种较新取得专利的治疗同样疾病的、但有着不同作用机制的药物组成复方。 辛伐他汀（ Simvastatin ） Schering 公司的组合物 精心设计临床方案，使新开发的化合物超过先上市的同类药物： 阿伐他汀（利必多） 阿伐他汀2002年销售额56.06亿美元，排名第一。 开发新型手性单一异构体药物 新型手性单一异构体药物分子的设计与开发是当今新药发展的重要战略方向之一。抗病毒类和心血管类药物是两个发展最快的重点领域。 抗病毒类：Tamiflu (Oseltamivir) 由Gilead Sciences 开发，Roche上市 Relenza (Zanamivir) 由BiotaGlaxo 开发，Wellcome 上市 用于治疗流感 心血管类药物：阿伐他汀（ Pfizer）； Brist-Myers Squibb公司，新型手性药物omapatrilat (Vanlev)； 世界著名手性研究公司 Merck、BASF、Bayer、DOW、DSM、Novatis、Rhodia、Arco Chemical、Lonza、Tacasago； Chiroscience、Sepracor、Genzyme、 Synthon Chiagenics； 我国手性药物研究的现状 在手性药物的开发利用上相对处于落后的状态，这与我国原先的新药开发侧重于仿制而不是创新的情况有关； 药物工作者开始对手性药物的研究和使用予以重视，发展手性合成的新方法、新技术，加强药物手性与药效、生理活性关系的研究； 我国新颁布的新药审批办法中把通过拆分、合成的方法首次得到的某药物中的光学异构体及其制剂当作二类新药审批。 一、 药物的手性 第一节 手性与立体化学术语 第二节 手性化合物的表示方法 第一节 手性与立体化学术语 1. 手性（chirality) “手性”是三维物体的基本属性，指一个物体与其镜中的影像不能重合的性质。 与其镜像不能重合的分子就称为手性分子。 （1）四面体中心手性(central chirality) 多数有机化合物的手性系由sp3杂化中心的存在而引起的，该中心原子与四个不同的原子或基团相连，被称为“不对称中心”或“手性中心”。 手性中心的种类 中心手性原子除了碳之外，还有氮、磷、硫等。 中心手性的标记规则 中心手性原子C上连接有四个不同基团x、y、z、w， 其中x y z w，把最小的基团w 放在最远处，再看x、y、z的旋转方向。若x→y→z 是顺时针方向，则这个碳的构型被定义为R（Rectus的首字母，拉丁文，“右”）；否则，就定义为S （Sinister，拉丁文，“左” ） 。 基团编号规则 按原子序数由大到小排