抗肿瘤药物研究进展1.doc

抗肿瘤药物研究进展 摘要 综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药逆转剂、内分泌治疗药等。 关键词：抗肿瘤药；蛋白质酪氨酸激酶；血管生成抑制剂；肿瘤耐药逆转剂；内分泌治疗药 肿瘤已成为威胁人类生命的第二杀手，在全世界 50 多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达 690 万人，新发病例为 870 万例，且数字还在逐年增加[1]。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物的研究上，目前已取得了重大进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。本文将就其中一些热点领域及其最新进展作一综述。 新的细胞毒类抗肿瘤药 已开发的具有良好的细胞毒性的抗肿瘤药物中，最典型的产品是紫杉醇。紫杉醇是二萜类化合物，相对分子质量为853.9，具有高度亲脂性，不溶于水。与常用的其它纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、ervafamine、秋水仙素等的作用相反，紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用。紫杉醇的活性就表现在两个方面：第一，对于迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇“冻结”有丝分裂纺锤体。从而使肿瘤细胞停止在 G2 期和 M 期，直至死亡；第二，紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体，促使释放白细胞介素 (IL)-1、(TNF)-2、(IL)-6、干扰素 (IFN)-1，(IFN)-1 因子对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用。紫杉醇并非对所有的肿瘤细胞或株系都起作用。细胞是否对它敏感，同细胞膜上是否存在磷酸化的 135-KD 糖蛋白有密切的联系。非敏感的细胞有这种膜蛋白存在，敏感的细胞则没有。由于其为憎水结构，紫杉醇应是以被动扩散的方式进入细胞。对不敏感的细胞，估计 135-KD 膜蛋白起一种将紫杉醇泵出胞外的作用[2]。 1 拓扑异构酶 I 抑制剂 DNA 拓扑异构酶 I 是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与 DNA 复制、转录、重组和修复等所有关键的核内过程。该酶已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶 I 抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。 高喜树碱类化合物(homocamptothecin，HCPT[3]。 3 铂类抗肿瘤药物 1969 年首先发现顺铂具有抗肿瘤活性，现已合成几千种铂络合物，其中 10% 具有抗肿瘤活性，有一些铂络合物已进入临床应用或临床试验。铂络合物产生抗肿瘤活性的原因，是由于其与肿瘤细胞 DNA 结合，从而干扰 DNA 的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。 赛特铂(satrapiatin，JM—216)系 BMS 公司开发的具有环己基氨结构的第 3代铂络合物抗肿瘤药物。口服给药吸收良好，其口服疗效与顺铂、卡铂相近而毒性不高于卡铂，与顺铂无交叉耐药性，不良反应为呕吐，可事先给药预防，未发现肾、肝及神经毒性[4]。该药的最适剂量方案确定为每平方体表面积 100-120 mg/d ，疗程 5d ，目前正对小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌进行3期临床试验。 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 1 蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂 PTK 是一组酶系，能催化 ATP 上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。多数肿瘤细胞 PTK 活性异常升高，因此 PTK 是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。 依马替尼(imatinib)是一种新型的 2-苯胺基嘧啶类 PTK 抑制剂，商品名为格列卫(Gleevec)，由瑞典诺华公司(Novartis Pharama AG)研究开发，依马替尼不但对慢性骨髓白血病(CML)的疾病控制率达 90% ，还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤(CIST)的疾病控制率达 80-90% [5]。FDA 于 2001 年 5 月批准依马替尼用于治疗慢性骨髓白血病(CML)药物上市，同年 11 月获欧盟批准， FDA 于 2002 年 2 月又核准其作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。 吉非替尼(gefitinib，商品名Iressa)是 Astrazeneca 公司开发的一种喹唑啉衍生物，为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，FDA 已于 2003 年 5 月批准吉非替尼临床用于终末期非小细胞肺癌的治疗。至今吉非替尼已被美国、澳大利亚、日本、阿根廷、新加坡和韩国等国批准应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。在临床研究中，此