二十一章 中药制剂的稳定性分析课件.pptVIP

一、概述 1、意义 　安全有效稳定是对药剂的基本要求。药剂从制备→运输→贮存→临床用药的每一环节中均有可能发生变化，影响其质量。其中有效期的确定，是制剂稳定性研究的基本任务。 2、稳定性的研究范围 造成药剂不稳定的因素是多方面的，常见的有三个方面： 　　 化学方面：　　物理方面：　　生物方面： 　　因上述变化往往导致下列不良后果：①产生有毒物质；②药剂疗效下降或失效；③造成服用不便，剂量不准；④外观发生改变，如变色、沉淀、浑浊等，一般不能临床应用。 3、中药稳定性研究的现状 起步较晚，进展迅速，对变革人们的观念起了重要作用；方法无创新，深度广度有待提高。　　具体而言，稳定性研究集中在液体制剂，大多为经典恒温法，以单一成分为考察指标的居多。 二、化学降解的途径与解决措施 1、水解引起的不稳定性 　　（1）酯类药物的水解：具有酯键结构的药物一般较易水解，阿斯匹林在湿空气中就可缓缓生成水杨酸和乙酸，故常使阿斯匹林产生醋臭；若为片剂，则崩解性能下降。　　（2）酰胺类药物的水解：酰胺类药物一般比酯类药物较不易水解。但有例外如：青霉素G钾盐或钠盐均易水解，由于其分子结构中存在的内酰胺环是四元环，稳定性较差，因此其水溶液贮存7天后，效价可损失78%之多。　　（3）甙类的水解 2 延缓药物水解的方法　　（1）调pH值　　（2）降低温度　　（3）改变溶剂　　（4）降低药物的溶解度　　（5）制成干燥的固体制剂 　　 （6）防潮包装或包衣 3、氧化引起的不稳定性　　（1）酚类药物的氧化：如：水杨酸钠、肾上腺素、吗啡、去水吗啡等均易氧化，而使色泽由白→黄→棕→黑变化，或发生沉淀。如：维生素C水溶液，氧化后由无色→微黄→褐色。　　（2）芳胺类药物的氧化：芳香胺类药物，如：磺胺类钠盐、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠等也很容易氧化变色。　　（3）其他：中药黄芩中的有效成分黄芩甙、油脂、维生素A或D、挥发油等，在光线、氧、水分、金属离子及微生物的影响下，都能产生氧化而分解，导致变性或无效。 4、防止药物氧化的措施　　（1）降低温度　　（2）避免光线：某些药物，如：利血平、核黄素、噻嗪类、氯仿、乙醚等，对光非常敏感。 　　 （3）驱净氧气 　　（4）加入抗氧剂：常用抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、甲硫氨酸、维生素C等。　　（5）金属离子：金属离子往往是药物自氧化反应的催化剂，其中以Cu2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+为最主要。可加入EDTA、酒石酸、枸橼酸等。　　（6）调pH值： 三、稳定性试验方法　　经药剂稳定性试验，可了解影响其稳定性的因素，便于改进处方和生产工艺，选择贮存条件，确定药剂稳定的最低限度时间－有效期。常用方法有：　　留样观察法 　　　比较试验法 　　　经验法 　　　化学动力法 　　留样观察法 　　　　　将药剂样品贮存在室温中，定期检测，观察其外观（包括：色泽变化、澄明度变化等），进行质量检查（包括：定性鉴别、含量测定、pH检测、杂质检查、卫生检测等），了解贮存过程中的变化。如果将药剂分别贮存在3℃～5℃、20℃～25℃和33℃～37℃的恒温条件下，又分为光照组和避光两组，进行对比观察和检测，则结果更有说服力。将所得结果逐项记录、比较、分析和总结，就可确定该药剂的有效期。此法的优点：①其结果符合生产与贮存的实际，真实可靠。②简便易行。而缺点是：①观察时间太长，效率低。②不易找出影响稳定性的因素，不利及时改进产品质量。 　　比较试验法　　　　　　　按不同处方和制备工艺，制成同一剂型，在同一贮存条件下，进行留样观察，并比较其疗效、毒副作用和稳定性，最终选出最佳处方和工艺，确保质量及稳定性。 　经验法 　　　美国FDA曾提出：“药品可在温度37℃～40℃和相对湿度75%条件下，保存3个月，效价仍在所要求的范围内，则有效期暂时定为2年。”国内也有厂家将青霉素G规定在37℃，相对湿度100%情况下，保存3个月，效价仍在所要求范围内，则有效期定为3年。 　化学动力法 　　采用化学动力学法研究药物在不同温度条件下的反应速度常数，推测出药物在常温贮存（一般指15℃～25℃）的有效期。此法可较快地预测药物有效期，并能掌握某些药物分解反应的一些规律。　　药物的化学反应常分为：0级、1级、2级反应。dC/dt=KCn n=0,1,2。以F（C）~t作图 则：Ct-C0=-kt 0级 2.303(lgCt-lgC0) =-kt 1级 1/Ct-1/C0=-kt