人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugs.ppt

抗菌机制 二氢蝶啶 L谷氨酸 二氢叶酸 四氢叶酸 二氢叶酸还原酶 磺胺类 (-) TMP (-) NH2 PABA SO2NH2 NH2 COOH (人及动物) 外源性叶酸 叶酸还原酶 二氢蝶酸合酶 对细菌四氢叶酸的合成双重阻断,两药合用产生协同作用. * 其他合成类抗菌药 甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂） 抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性 ； 抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用； 两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。 t1/2 10-12h，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。 * 硝基咪唑类 甲硝唑(灭滴灵) 药动学： 口服吸收迅速而完全，2～3h内达有效血药浓度，一次给药可维持12h，t1/2为8h。 经肝代谢，约70％的药物以原形自肾中排出，还可通过唾液、乳汁、精液及阴道分泌物排出，结肠内浓度偏低。 * 硝基咪唑类 甲硝唑(灭滴灵) 药理作用： 1、抗厌氧菌作用 2、抗阿米巴原虫 3、抗滴虫作用 4、抗贾第鞭毛虫作用 作用机制：该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制DNA合成，促进DNA降解 ——杀菌 * 硝基咪唑类 甲硝唑(灭滴灵) 临床应用： 1. 阿米巴病 首选药 急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。 因其在肠内浓度低，故单用甲硝唑治疗阿米巴痢疾，复发率高，须用抗肠腔内药物继续治疗。治疗肠外阿米巴病，与氯喹交替使用效果更好。 * 2. 治疗滴虫病的首选药 应用治疗量对阴道正常菌群无影响 3.厌氧菌感染 口腔、产后盆腔、腹腔感染及肠外 科手术感染以及由此引发的败血症。 4. 治疗贾第鞭毛虫病 目前最有效药物 * 硝基咪唑类 甲硝唑(灭滴灵) * 学习要求 喹诺酮类和磺胺类药物的作用机制 喹诺酮类的临床应用 甲氧苄定和磺胺类合用增效的药理机制 * 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。 碱化尿液的药物(如碳酸氢钠、氢氧化铝等)可增加磺胺药在尿中的溶解度，减少结晶尿的形成和对肾脏的刺激性，但同时也影响了磺胺药的吸收，降低了其药效。所以，除了磺胺噻唑、磺胺嘧啶及其乙酰化物外，一般慎与碱化尿液的药物合用。 人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs * 喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药 甲氧苄啶 硝基呋喃类 硝基咪唑类 * 喹诺酮类抗菌药 第一代： 60年代初 萘啶酸：抗G-菌作用弱 毒性大，已淘汰。 第二代： 70年代初 吡哌酸：强于第一代 仅用尿道、肠道感染。 概 述 * 喹诺酮类抗菌药 第三代： 79年后 氟喹诺酮类：口服吸收好 广谱，杀菌强， 与其他药无交叉耐药， 不良反应少。 概 述 * X N R O COOH 1 2 3 4 5 6 7 8 构效关系 基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。 * 构效关系 X N O COOH 1 2 3 4 5 6 7 8 F 环丙基 哌嗪环 F 甲氧基 ↓ 甲基 哌嗪环 抗菌活性↑5-100倍； 与Gyrase的亲和性↑2-17倍; 如全部氟喹诺酮类。 抗菌活性↑； 对衣原体、支原体作用↑, 如环丙沙星等 抗铜绿、金葡↑, 如诺氟,环丙 口服F↑,穿透力↑, 如氧氟沙星。 脂溶性、口服F、t1/2、 抗菌谱及抗菌活性↑， 如洛美沙星、氟罗沙星。 光敏反应↓, 如莫西沙星 光敏反应↑ * 抗菌作用 抗菌谱广，杀菌。 抗G-菌强：大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。 抗G+菌有效：金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙星强） 部分药物对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌有效 * 作用机制 （1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。 （2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。其具有解环连活性。 （3）改变细胞壁糖肽的构成 （4）诱导DNA的SOS修复：