生长分化因子―15与心脑血管疾病相关性研究的最新进展.docVIP

生长分化因子―15与心脑血管疾病相关性研究的最新进展 　　心脑血管疾病是世界范围内严重危害中老年人健康的一类临床常见疾病，因治疗效果不理想且缺乏有效的早期诊断和预警方法，已成为致死率和致残率最高的一类疾病。目前，其发病机制虽然尚未得到充分阐释，但炎症因素被认为在其发病过程中起着关键的作用，大量与其发病相关的炎症因子被陆续报道。生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）为转化生长因子-B超家族的成员之一，于1997年被Bootcov等从单个核细胞系U937 cDNA文库中分离出来，并被命名为巨噬细胞抑制因子。后来，Bottner等将其重新命名为GDF-15。GDF-15具有丰富的生物学功能，在调控胚胎发育、细胞迁移、分化、增殖以及黏附等方面均发挥着重要作用。GDF-15被认为是在心脑血管疾病诊断、预后、危险分层以及心脑血管疾病药物研发领域极具希望的因子。近几年来，GDF-15在心脑血管的相关研究更新得比较快，已取得了较大进展。笔者就近年来GDF-15在心脑血管领域的研究做一系统综述，为GDF-15的进一步研究和临床药物开发提供便捷参考。 　　1.GDF-15的生物学特性 　　GDF-15，又称为巨噬细胞抑制因子-1（macrophage inhibitory cytokine，MIC-1）或胎盘转化生长因子-B（placental transforming growth factor beta，PTGF-B）或非甾体抗炎药活化基因-1（non-steroidal anti-in-flammatory drug-activated gene.NAG-），为转化生长因子-B（transforming growth factor-p，TGF-p）超家族的成员之一。与其他家族成员相似，GDF-15蛋白链的C端是由7个半胱氨酸组成的结构域，然而，其序列与其他家族成员比较只具有15%-29%的同源性。编码GDF-15蛋白的基因位于19号染色体短臂上（19p13.2-p13.1），包含1个内含子和2个外显子。第一外显子长度为309个碱基，并包含一个长为71个碱基的5’非翻译区：而第二外显子长度为647个碱基，包含一个长为244个碱基的3’非翻?g区。成熟的GDF-15蛋白由含有308个氨基酸残基的多肽前体经过蛋白酶的剪切、聚合和折叠，形成分子量约为62000的二聚体，最后经过Fruin样蛋白水解酶的作用，生成包含224个氨基酸，大小为25-kDa的同源二聚体蛋白质，以自分泌和旁分泌的形式作用于自身以及周围的组织和细胞，发挥广泛的生物学功能。 　　在生理条件下，GDF-15的表达呈现出明显的组织特异性，Northern杂交分析显示，除胎盘组织外，GDF-15仅少量表达于肾脏、胰腺、结肠和前列腺等组织及器官而几乎不表达于除外的其他组织和器官。然而，在手术、组织损伤、缺氧以及各种炎症因子作用等病理条件下，受刺激部位的巨噬细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、脂肪细胞以及内皮细胞GDF-15的表达可被显著上调。例如，在冠状动脉搭桥手术后GDF-15水平显著升高，与术后心肌损伤有关；在被结扎股动脉造成缺氧的条件下，鼠成骨细胞的GDF-15表达水平显著增加，升高的GDF-15可促进破骨细胞的分化，与缺氧条件下骨吸收密切相关。此外，急性心肌梗死时，GDF-15水平显著增加，与急性心肌梗死患者复发和致残相关。 　　研究发现，白细胞介素-1B、肿瘤坏死因子-a、血管紧张素Ⅱ、巨噬细胞集落刺激因子和转化生长因子-B等多种细胞因子可显著刺激GDF-15的表达。非甾体抗炎药、吲哚美辛、吲哚-3-甲醇、5F-203和共轭亚油酸等多种药物也能够刺激GDF-15的表达。GDF-15的表达受到多种因素的调控，应激反应、炎症因子和多种药物的刺激可以促进GDF-15的表达，表明GDF-15很可能是在应激条件下可被诱导表达的基因，通过上调GDF-15的表达执行广泛的生物学功能。 　　2.GDF-15与动脉粥样硬化 　　动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种严重危害中老年人健康的临床常见疾病.同时也是血栓性疾病、冠心病以及缺血性脑血管病等多种心脑血管系统疾病的重要病理基础。AS为血管壁对各种损伤和炎症刺激的一种异常反应的结果，其中细胞因子在AS发病中的作用引起科学家们的广泛关注，TGF-B超家族是其中的焦点之一。GDF-15为TGF-B超家族的成员，为近年来发现的与心脑血管发病密切相关的细胞因子。 　　早期研究发现，GDF-15可抑制巨噬细胞的活化，可能在调节As炎症中起着重要作用。后来Johnen等学者发现，经高脂喂养6个月的载脂蛋白E基因敲除的AS模型老鼠，在过表达GDF-15条件下，AS斑