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肿瘤免疫Tumor Immunity 刘万红 Ph.D 武汉大学基础医学院免疫学系 E-mail: liuwanhong@whu.edu.cn 主要内容 概述 第一节 肿瘤抗原 第二节 抗体抗肿瘤免疫的机制 第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 第四节 肿瘤免疫学治疗 肿瘤免疫学（ tumor immunology ） 概念：肿瘤免疫学是研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。 肿瘤免疫学理论和实际应用的基础：肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原？ 肿瘤抗原的探寻 初步探索：20 世纪初，用同种移植方法，没有进展，主要原因：采用动物不是遗传背景相同的纯种动物。 重大突破：20世纪50年代，近交系小鼠的培育成功，确切证明化学致癌剂甲基胆蒽（methylcholanthrene, MCA）诱发的肿瘤中证实了肿瘤抗原的存在，并证明其所诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用。 免疫监视的证据 20世纪60年代以后，大量的体外实验证实：肿瘤患者的淋巴细胞、MФ和细胞毒性抗体等均具有抗肿瘤效应。 70年代，随着单克隆抗体的问世，肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免疫治疗得到很大的发展。 80年代中后期，分子生物学和免疫学的迅速发展和交叉渗透， 深入了解了：肿瘤抗原的性质、MHC 分子在肿瘤抗原识别和提呈中的作用、T细胞的活化和杀伤机制等， 制备了：基因工程型细胞因子和抗体等， 扩增了可供体内回输的肿瘤特异性杀伤性T细胞等。 20世纪90年代以来，多种肿瘤抗原基因克隆成功，进一步推动了肿瘤免疫学的发展，同时也促进了肿瘤免疫技术在临床诊断、治疗上的应用。 肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用 第一节 肿瘤抗原 概念：肿瘤抗原（tumor antigens）是指细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。 特点： （1）能诱导机体产生体液和细胞免疫应答。 （2）可作为肿瘤免疫诊断和治疗的靶分子。 发现和鉴定肿瘤抗原及其基因的策略 1. 分子生物学法，如基因差异显示技术等 2.免疫学法，如通过肿瘤特异性T 细胞或抗体鉴定肿瘤抗原等 一、肿瘤抗原产生的分子机理 1.细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子 2.由于基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发生改变 3.由于糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物 4.正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来 5.多种膜蛋白分子的异常聚集 6.胚胎抗原或分化抗原的异常表达 二、肿瘤抗原的分类和特征 根据肿瘤抗原的特异性的分类法：肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。 根据编码抗原的基因不同分为：正常基因编码的肿瘤抗原，突变基因编码的肿瘤抗原和病毒基因编码的肿瘤抗原。 根据肿瘤诱发和发生情况的分类法：理化因素诱发的肿瘤抗原、病毒诱发的肿瘤抗原、自发肿瘤抗原和胚胎抗原或分化抗原等。 1. 肿瘤特异性抗原 概念：肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigens, TSA）指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。 不同的TSA其特异性的高低也不同，有的TSA仅表达于某种肿瘤，在其他肿瘤中不表达，称为高特异性TSA，如理化因素诱生的TSA； 不仅表达于一种肿瘤，在其他肿瘤中也表达，称为低特异性TSA，如病毒诱生的TSA。 肿瘤特异性抗原的证实 通过近交系小鼠间进行肿瘤移植排斥实验证实（见下图）。 鉴于此类抗原一般是通过动物肿瘤移植排斥实验所证实，故又称为肿瘤特异移植抗原（tumor spicific transplantation antigen,TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumor rejection antigen,TRA）。　 这类抗原的实质是肿瘤细胞来源的热休克蛋白（heat-stock proteins, HSPs）与肿瘤抗原多肽的复合物。　 TSA的证实 肿瘤特异性抗原（TSA）基因的确定 既然TSA诱导主要是T细胞免疫，并能被所诱导产生的特异性CTL识别，应用特异性CTL克隆并结合分子生物学技术，成功地从基因水平证实了TSA的存在（如下图）。 肿瘤特异性抗原的进一步证实 以往曾对人肿瘤细胞是否有肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen,TSA）存在争议，但最近已在人黑色素瘤等肿瘤细胞表面证实了存在这类TSA。 它是一个静止基因活化的产物，以9个氨基酸的短肽或与HLA-A1分子共表达于某些黑色素瘤细胞表面，称为MAGE-1 （Melanoma antigen 1），它是第一个证实并清楚其结构的人肿瘤特异抗原。 TSA只能被CD8+CTL所识别，而不能被B细胞识别，因此是诱发T细胞免疫应答的主要肿瘤抗原。 2. 肿瘤相关