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2004年美加疼痛学会会议及国际疼痛相关论文精华 南京军区南京总医院麻醉科 徐建国 教授 疼痛基础研究 神经病理性疼痛的模型 骨癌痛模型 炎性疼痛模型 微阵列技术和基因芯片技术 神经病理性疼痛的三种模型 神经病理性疼痛的三种模型 神经病理性疼痛不伴神经损伤 脊神经结扎 慢性缩窄性损伤模型 背根神经节中的125种基因和脊髓背角中55种基因的功能性特征分析为神经病理性疼痛的研究机制提供良好的基础 神经病理性疼痛大鼠模型：神经病理性疼痛过程中基因的短暂表达 骨癌痛模型 实验动物：裸大鼠，裸小鼠，猎兔犬。 骨癌部位：股骨、肱骨、跟骨、胫骨。 但骨垢部位转移模型缺乏。 癌细胞种类：纤维肉瘤、乳腺癌和肺癌细胞。 炎性痛模型 腹膜化学刺激 足底福尔马林注射 小鼠钳尾实验 定量温度、压力刺激 骨癌痛、炎性痛和神经病理痛 酸中毒与疼痛 Timothy Brennan观察术后切口周围的pH值 从术前的7.2下降到术后的6.9，并且维持至术后1周 人类pH值的变化与此类似（pH值7.0或稍低），心源性疼痛（pH=7.1-6.7) 骨转移破骨细胞激活形成细胞外酸性区，表达酸敏感性离子通道（Acid-sensing ion channels,ASICS），导致骨破坏和疼痛 组织酸中毒与慢性疼痛产生的机制 组织酸中毒和损伤部位释放的细胞因子、炎性介质是导致初级神经原兴奋异常的主要原因 手术后切口部位的组织损伤机制与炎症类似 在组织损伤部位有不同介质参与疼痛的产生 受损细胞产生ATP和氢离子 肥大细胞释放5-羟色胺、前列腺素 巨噬细胞释放TNF、IL-1，肿瘤细胞释放ET-1、TGF 传导伤害感受信号的离子通道和受体可通过氢离子激活、敏化 受损神经纤维通过释放降钙素基因相关肽、P物质诱发炎症 这些神经肽类物质诱发外周的神经源性反应，逐步放大，引起系统反应，产生慢性疼痛 二种重要受体 酸相关的通道ASIC3是心源性疼痛、骨转移疼痛等的重要介质 心绞痛缺血模型中受损组织乳酸水平显著升高 乳酸作用于ASIC3通道诱导后续反应 TPRV1受体是有害热能的感受性受体，可以被辣椒素激活，通过氢离子调节，使得疼痛敏化。 酸性条件下诱导伤害感受的激活和敏化 结 论 在相对酸性环境中（pH=6.1-5.2)坐骨神经的降钙素基因相关肽表达显著增加 TPRV1敲除后大鼠该反应完全消失 TPRV1是神经源性炎症的重要介质，质子水平可以介导该过程的发生 未来ASIC3通道阻滞剂用于心绞痛，TPRV1通道阻滞剂用于神经源性疼痛有良好开发前景 脊髓敏化的形成 脊髓异常神经冲动导致背根（DRG）内胶质细胞等合成新的神经递质，如ET-1，通过内皮素受体亚型ETA、ETB发挥作用。对原有递质EAAs、SP、CGRP等发生调制，导致脊髓背角整合。 脊髓星状胶质细胞肥大，后角神经原中痛敏物质强啡呔和C-FOS表达增加。 脊髓背角细胞膜激化，镁离子对NMDA受体钙通道阻滞作用消失，受体激活导致钙内流，并进一步激活蛋白激酶C，使NO合成增加。NO渗透过突触间隙，刺激脒基合成酶与阿片抵抗有关。 感觉异常的形成 慢性痛下形成病理性背根反射，神经介质释放，导致逆向动作电位（由神经传至感受器），储存在神经细胞末端的化学颗粒释放P物质和神经生长因子，从而提高伤害感受器兴奋性，严重者在温柔的轻触下也会感到剧烈疼痛。 慢性疼痛感觉的扩散和痛觉分布皮区的紊乱 NMDA受体激活导致中枢神经细胞与其它不参与疼痛的细胞建立新的联系，使疼痛定位和镇痛过程复杂化，引起慢性疼痛感觉扩散、泛化及疼痛皮区界限紊乱。 由于中枢神经系统重构的病理基础可能形成疼痛记忆，导致认知和行为改变，心理和情绪变化。 慢性疼痛的结果 阿片抵抗 中枢重构 疼痛的皮区分布界限紊乱 痛觉过敏 感觉异常 神经的逆向放电 疼痛记忆 慢性疼痛的评价 疼痛强度减轻的主观指标（VAS） 功能恢复的客观指标 微阵列技术和“基因芯片” 鉴别疼痛传导路径中关键的分子信息 微阵列技术中少量的关键信息可能被掩盖 Gold博士介绍使用激光捕获技术使RNA从单个细胞中分离，与微阵列技术联合使用 Michael 博士：寡核苷酸阵列分析技术 神经免疫学领域分子机制的研究进展 细胞结构中基因表达的水平 免疫细胞、炎症对于相关基因的激活作用 神经传导过程中基因的下调作用 疼痛相关的转录基因组（ pain transcriptome ） 对于疼痛的起源分析（外周组织）、转导分析、传导分析以及伤害感受过程中最初的突触过程（脊髓）中相关基因的分析 进一步针对轴突的解剖学、功能性分型分析将较难 “我们能否描述疼痛相关的转录基因组？” 疼痛相关的转录基因组（ pain transcriptome ） 包括背根神经