肝素诱导的血小板减少症（2010学习班）.pptxVIP

肝素诱导的血小板减少症Heparin-induced thrombocytopeniaHIT 阜外医院 张海涛药物介导的血小板减少症常见药物介导的血小板减少症：产生免疫球蛋白：头孢类抗生素、磺胺、奎宁类人类抗嵌合物抗体：IIa/IIb 受体拮抗剂，阿昔单抗直接抗血小板自身抗体：金制剂、异烟肼、普鲁卡因酰胺特点：血小板数量、功能下降，表现为致命性的出血，创面、颅内、消化道的出血肝素诱导的血小板减少症： 是药物相关性免疫介导的最常见原因，表现为广泛血栓形成。肝素诱导的血小板减少症I型：常见，肝素直接激活血小板（非免疫介导），血小板数量下降（10万/mm3），但极少显著减低，良性反应，多可自行恢复。II型：肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成综合症（Heparin-induce thrombcytopenia with thromosis syndrome, HITTS）少见 1~3%发生率，免疫介导，血小板数量下降明显5万~数千、恶性反应、伴全身广泛血栓形成。血小板减少的机理血小板激活，寿命缩短活化血小板的聚集，形成血栓，被消耗。血小板聚集到内皮细胞表面，被清除。 血小板聚集是HITTS的主要的发病机理。HITTS的发病机理（肝素诱导血小板减少症伴血栓形成综合症） 血小板因子4（Platelet factory-4，PF4）：存在于血小板的活化颗粒（约2~3%），与肝素结合成Heparin-PF4 complex ，是体内肝素的主要清除途径之一H-PF4 complex ：二者均不是抗原，结合后构象变化，PF4暴露3、4半胱氨酸残基（抗原)，产生抗H-PF4抗体（IgG为主）IgG-H-PF4 complex: 暴露的IgG片段进一步激活血小板活化、聚集，释放更多PF4，血小板数量减少、血液高凝。HITTS的发病机理当肝素、PF4的摩尔浓度比1:1时，才可形成稳定的H-PF4 complex（ultralarge complex,ULC）。肝素浓度增加，分解为小复合物，不介导进一步的反应。低分子肝素与PF4很难形成复合物，HIT的发生率低。只有肝素、PF4在很窄的范围内才能形成稳定的复合物（IgG-heparin-PF4）导致HITTS。体外循环术后（50%抗-PF4阳性），只有1~3%发生HITTS。HITTS的临床表现时间：肝素应用后5-14天开始，出现血小板进行性下降。血小板下降数量：HIT10万/mm3 HITTS5万/mm3动脉、静脉的栓塞症状：静脉：动脉栓塞=1：4，多见于DVT注射部位的痛性红斑、皮肤坏死。全身症状：急性反应：寒战、肌强直、发热、心动过速、大汗HITTS的临床诊断应用肝素前：血小板12万/mm3，应用肝素后，血小板进行性下降5万/mm3，或50%不伴有出血征象，却有血栓的征象。抗-PF4抗体： 阳性排除其它引起血小板下降的原因（自身抗血小板抗体阴性）。停用肝素后血小板数量增加。有或无全身寒战、肌紧张。HITTS与输血后紫癜鉴别多发生经产妇、男性少输血后一周左右发病，起病急。寒战、高热、呼吸困难、休克，血小板减少伴全身明显的出血征象。机理：受血者体内存在血小板特异性抗体。治疗：免疫球蛋白、激素等，输注配型的血小板。HITTS的治疗停用一切肝素：静脉、动脉冲洗、包括低分子肝素。原本需要抗凝的状态，突然停用肝素，此时的大量血小板聚集，加之进一步加重的高凝，促使患者立即处于明显的高凝危险之中。立即采取肝素的代替成品：达纳肝素、黄达肝素、阿加曲班，达标治疗：APTT40~60秒。华法林在HITTS应用竞争抑制Vk环氧化物还原酶，阻断Vk循环利用。致使II、VII、IX、X不能羧化为活性因子，对已经合成的无效，用药2~3天开始起效。华法林：抑制蛋白C的羧化，蛋白C浓度下降。HIT的高凝（凝血酶不断生成、蛋白C自身抗凝血因子消耗），早期的单独用药，血栓发生率反而增加。华法林：只有在血小板大于10~15万/mm3方可使用，且与阿加曲班等重叠2~3天。HITTS的预后肝素引起、免疫介导、5~14天发生、血小板减少、全身多发性血栓形成。停用肝素后血栓发生率：38~70%。静脉：动脉= 4:1病死率：20~30%卒中、截肢导致致残率： 20~30%HITTS的治疗原则阿加曲班、达纳肝素、黄达肝素：诊断明确立即应用华法林：在血小板恢复正常后与肝素重叠2~3天起效后单独使用。阿司匹林：按照患者原有疾病需要，待血小板正常后继续用药。诊断不明确的患者，过早的应用肝素替代品风险很大，所有的肝素替代品没有拮抗物，而且会出现相反的治疗效果。一例（HITTS）临床治疗体会男、63岁，MVR术术后7天开始血小板进行性下降5万/mm3输注新鲜血小板，发现血小板仍然进行性下降。考虑为可能存在抗血小板抗体：给予丙种球蛋白、激素，第13天时回